益のアウトカムと害のアウトカムを最大１０個まで設定可能で、絶対リスク＝単一群のイベント数を１０００人あたりの人数で設定し、アウトカムの重要性を０～１００で設定して、対照群と介入群の正味の益の差を計算するとともに、ピクトグラムとイベント数の差およびアウトカムの重要性で重みづけしたイベント数の差をグラフ表示するウェブツールを作成しました。ベーラインリスクとRR, OR, HR, RDの値から介入群のイベント数を計算することもできます→https://sr.xrea.jp/tool/picto/pictogram1000ff.htm
COVID-19のステロイド全身投与に関するWHOの推奨のデータを用いた例がこちらです→https://sr.xrea.jp/tool/picto/covid-19-systemic-steroid-who.htm
アウトカムの重要性の値は個人で異なるので、いろいろ値を変更して正味の益がどう変わるか試すことができます。
介入の効果は対照群と比較した相対的効果指標であるリスク比Risk Ratio (RR)、オッズ比Odds Ratio (OR)、生存分析の場合はハザード比Hazard Ratio (HR)で評価されることが一般的です。Risk Difference (RD)をメタアナリシスで統合することももちろんできますが、これらの効果指標が用いられることが多く、エビデンス総体の非一貫性の評価の際はRRまたはHRを用いることが望ましいとされています。ネットワークメタアナリシスではORが用いられることが多いようです。まずこれらの効果指標がどのように計算されるかを見ておきましょう。
一方、望ましい効果（益）の大きさ、望ましくない効果（害）の大きさを異なるアウトカム間で比較するには、絶対効果を示すリスク差Risk Difference (RD)を用いる必要があります。RR, OR, HRでは同じ値であってもベースラインリスクが異なるとRDが異なるので、絶対効果の大きさは同じとはならず、そのまま比較することはできないことは明らかです。一方、RDは値が2倍になれば、2倍の人数の人が影響を受けることは明確です。
メタアナリシスでOR、RRあるいはHRを統合した場合、それらについて、エビデンスの確実性の評価をランダム化比較試験であれば、バイアスリスク、非直接性、不精確性、非一貫性、出版バイアスの5ドメインから評価します。その先、望ましい効果（益）、望ましくない効果（害）の大きさと、益と害のバランス＝正味の益を評価するためには、絶対効果＝RDを求める必要があります。そのため、GRADEアプローチではSummary-of-Findings （SoF）table結果のまとめ表では①相対効果指標と95%信頼区間、②対照群の絶対リスク、③介入群の絶対リスク、and/or、④絶対効果と95%信頼区間を記述することが求められています。相対効果指標と95%信頼区間はメタアナリシスから得られます。対照群の絶対リスクはメタアナリシスに含めた研究の対照群の総症例数から算出した値、疾患レジストリなど他のデータソースからの値、想定される高・中・低リスクの値を設定するなどが考えられます。
絶対効果はRR、OR、HRと対照群の絶対リスク＝CER (Comparator Event Rate)から以下に示す方法で計算することができます。
ORからRRを計算する方法は図4に、HRからRRを計算する方法は図5に示す通りです。数式の形を変えるだけなので、単なる数学的な課題で、だれが考えても同じになります。
RDを計算する際に、介入群の絶対リスク-対照群の絶対リスクを計算する方が分かりやすいと思います。図4と図5、６は逆になっていますが、測定されるアウトカムが有害事象なのか有益事象なのかによってもどちらが分かりやすいかはまた変わってきます。
いろいろな考え方がありえますが、正味の益＝益の大きさ－害の大きさで計算し、プラスの値であれば、正味の益が大きく、マイナスの値であれば正味の害が大きいというようにするためには、益のアウトカムには有益事象を測定し、害のアウトカムには有害事象を測定し、介入群の絶対リスク－対照群の絶対リスクを計算すると介入群の益が大きければ益はプラスの値、介入群の害が小さいと害はマイナスの値になり、正味の益＝益の大きさ－害の大きさの計算ではプラスの値からマイナスの値を引き算するので、全体としてプラスが大きくなります。もし、介入群の害が対照群より大きい場合は、害はプラスの値になり、正味の益はその分引き算されて小さくなります。このような取り扱いが分かりやすいのではないかと思います。
アウトカムが有害事象か有益事象かに合わせてプラスマイナスを変えて計算し、RD＝CER×(1-RR)ですべて計算する方法もあり得ます。その方が分かりやすい人もいると思います。また、グラフ化する際にはもう少し考慮すべき点がありますが、皆さんも考えてみて下さい。
そして、100人あたり、1000人あたり、10000人あたりの頻度人数にするには、RDにこれらの値を掛け算することになり、四捨五入するか切り捨てるかも決めておく必要があるでしょう。
治療の効果の大きさを直感的に理解してもらうには、数字より図で示した方がいいか？おそらく個人によって、数値の方が分かりやすい人と、グラフの方が分かりやすい人がいるでしょう。
2群を比較するランダム化比較試験あるいはそれらのメタアナリシスの結果からアウトカム毎に対照群の絶対リスク（イベント率；連続変数の場合は平均値）、介入群の絶対リスク、リスク差（連続変数の場合は平均値差）＝絶対効果を提示された場合、どちらの治療を受けるのが最善かを決めてもらうために、どのような結果の提示方法がいいのか？
GRADEアプローチのSummary-of-Findings （SoF）tableにはこれらのデータと研究数、対象者数、リスク比、オッズ比、ハザード比などの相対効果指標とエビデンスの確実性が表形式でまとめられています。ひとつのアウトカムについて、これらのデータが提示されています。たとえば、COVID-19に関する推奨を集積しているサイトCOVID19 Recommendations (https://covid19.recmap.org/)のWHOのステロイド全身投与に関する推奨のページを見ると、Interactive Summary of Findingsの項に9つのアウトカムに対する効果がまとめられており、例えば、28日までのMortalityは1000人中160人の死亡が126人に減り、34人（48～16人）少なくなる、リスク比0.79 (0.7-0.9)、エビデンスの確実性はModerateと記されています。
高血糖は1000人中46人増加、高ナトリウム血症は同じく26人増加。その他のアウトカムについてもデータが提示されています。これら複数のアウトカムに対する効果を益も害も含めてまとめて、正味の益がどれくらいなのかを評価することはなかなか難しい作業です。
特に益と害の大きさは、アウトカムの重要性＝患者の価値観によって変わってくるうえ、主観的なものなので同一人物でも別の機会に同じ評価をするかどうかわかりません。そもそもアウトカムの重要性を数値として表すことができても、本当にその個人の価値観を正確にとらえられたかもわかりません。つまり、アウトカムの重要性にさまざまな値を設定して、どちらの治療が正味の益が大きいかをいろいろ試したうえで、決めることが必要になるでしょう。Shared Decision Makingを如何に科学的に行うかという観点からも考える必要があります。
複数のアウトカムに対する介入の効果をイベント数からPictogramで示し、各アウトカムの重要性で重みづけした場合のイベント数の総和、正味の益Net benefitを計算するウェブページを作ってみました。同時に、アウトカム毎のアウトカムの重要性で未調整の場合と調整済みのイベント数を棒グラフで示すようにしました。図1に一つの例を示します。（現在の所、二値変数アウトカムだけが対象で、益のアウトカム4つ、害のアウトカム4つまで取り扱えます）。→Link
アウトカムの重要性は最も重要なアウトカムの場合100とし、それに対して相対的な重要性を数値で設定します。したがって、調整済みのイベント数は、最も重要なアウトカムに換算した人数になります。例えば、重要性を50と設定したアウトカムが2人で起きていた場合、重要なアウトカムであれば1人で起きたのと同じとみなすことになります。最も重要なアウトカムを1.0、中等度に重要なアウトカムに0.5、重要でないアウトカムに0という値を設定することもできます。もし、このような値を設定するとGail/NCIの方法で提案されている重みづけと同じになります。
また、アウトカムが重複して起きることに対しての調整はしていません。一人に2つのアウトカムが生起しても2人にそれぞれのアウトカムが生起した場合と同じ扱いになります。なお、それが、2つの介入の比較で問題になるケースを想定することはなかなか困難だと思います。
重要なアウトカムは一つ目に設定すようにしてありますが、それ以外のアウトカムを最重要として、そこに100を設定しても問題ありません。設定されているOutcome Valueの値から最大値を見つけ出すようにプログラムしてありますので、どのアウトカムが最大値でも、それを基準に計算を行います。なお、入力後、値を保持したHTMLファイルとしてダウンロード、保存できますが、JavaScriptのプログラムであり、ローカルのファイルを開いて作業する際はインターネット接続の環境でないと動きません。
図1の急性虫垂炎の例はこちらのLinkです。やはり、図示するだけで、理解しやすくなるというわけではないです。確かなことは、複数のアウトカムに対する介入の効果をまとめて、全体として十分な益（望ましい効果）が得られるかを知るには、計算しないとわからないということでしょう。Outcome Valueの値をいろいろ変えて結果がどうなるか試してみて下さい。
詳しい解説はまた別の機会に。明日から、新しい年、2023年が始まります。I wish you a happy new year.
文献：
•McNutt, Robert Alan. Your Health, Your Decisions: How to Work with Your Doctor to Become a Knowledge-Powered Patient. 2016, The University of North Carolina Press. →Amazon
•Gail MH, Costantino JP, Bryant J, Croyle R, Freedman L, Helzlsouer K, Vogel V: Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:1829-46. PMID: 10547390
•Marsh K, Goetghebeur M, Thokala P: Multi-criteria decision analysis to support healthcare decisions. Springer, 2017. →Amazon
Linear combination of n variables with normal distributions with weights. 重みを係数coefficientsと言い換えてもいいです。
すぐにはピンとこないかもしれませんが、例えば、日本人の夫婦の身長の合計、つまり二人の身長の合計の平均値と分布を知りたいとします。それぞれ夫と妻の身長の分布が正規分布に従っているとします。日本人の夫の身長の平均値と分散、分散は標準偏差の二乗です（個々の値と平均値の差の二乗値の平均値が[標本]分散です）、が分かっていて、妻の身長の平均値と分散が分かっているとします。夫と妻のペアはランダムな組み合わせだとすると、（実際には背の高い妻は背の高い夫がいるというようなある程度の相関があるかもしれませんが、まずは妻と夫の身長の間にはそのような相関が無い、つまり共分散が0と仮定しておきます）、夫の身長と妻の身長の合計値の分布はどうなるでしょうか？平均値はそれぞれの平均値の和になり、分散はそれぞれの分散の和になります。
日本人の妻の集団からランダムに一人抜き出し、日本人の夫の集団からランダムに一人抜き出し、かれらの身長を測って、合計するということを繰り返した場合、その合計値の分布はどうなるかという風に考えてみて下さい。
このような計算がどいう時に使われているかというと、突然話が飛びますが、例えば分散逆数法Inverse-variance methodによるメタアナリシスの際に統合値の分散を求める際に使われています。計算法を図1に示します。今度は、妻と夫の身長という二つの変数ではなく、研究の数分の変数を扱います。
一つの研究の効果推定値（リスク比、オッズ比、ハザード比の自然対数、連続変数であれば平均値）に対して、その分散の値の逆数を重みとして掛け算して、その総和を重みの総和で割り算すると統合値が得られます。
その統合値の分散を計算するにはどうするか？分散の逆数の総和の逆数をΣの内側に移動させることができるので、各研究の効果推定値に掛け算される値は、その総和で各研究の重みの値、つまり、各研究の効果推定値の分散の逆数を割り算した値になります。これが、係数として各研究の効果推定値に掛け算されているとみなせます。そして、統合値の値の分散はこの係数の二乗値を各研究の効果推定値の分散に掛け算した値の総和になります。
ただし、各研究の効果推定値は独立していて、相関が無いことが前提です。また、それぞれの効果推定値は正規分布に従うことが前提です。つまり、リスク比、オッズ比、ハザード比の自然対数、連続変数であればその値が、正規分布に従うことを前提としています。
さて、正規分布に従う複数の変数に重みの値を掛け算した値の総和の分散のより一般化した計算法を図2に示します。
各変数のペアで相関がない場合で、この図で示すCov、つまり、共分散の値が0の場合が、上で述べた計算です。図2の2つ目と3つ目の式でCov（Xi,Xj）=0となるので、各研究の効果推定値に係数の二乗を掛け算した値の総和が統合値の分散になります。また、係数aiが１で共分散が０の場合は、それぞれの変数の分散を合計すればXiの合計の分散になります。最初に述べた、妻と夫の身長の和の分布の分散の計算の場合はこれに相当します。
メタアナリシスの分散逆数法の統合値の分散は各研究の分散の逆数の総和の逆数になりますが、実は、ここで二つの図で示した計算式から証明することができます。図３、図4にそれを示します。
また、これらの計算には、分散共分散行列を計算に用いることもでき、変数間に相関がある場合にも対応できます。その際には、行列計算の知識が必要になります。
今回解説した、係数を掛け算した正規分布に従う変数の平均値の分散の計算は価値観で重みづけした効果推定値の総和、すなわち正味の益（net benefit, benefit-harm balance）の分散の計算でも、バイアス効果で調整した統合値の分散の計算でも用いられます。
一般化した言い方をすると、”正規分布に従う複数の変数に重みの値を掛け算した値の総和の分散”ということになります。重みづけ平均値とあわせて理解しておく必要があると思います。
そして得られた分散の値の平方根に1.96を掛け算してブラスマイナスすると95%信頼区間が得られます。さらに、例えば正味の益が0以上の確率やある閾値以上の確率を計算することもできます。
