Systematic Review – InfoZ@net

GRADE contextulizationによる分類は今後使用しない

2025年7月のAnnals of Internal MedicineにSchünemann教授たちがGRADE working groupの2024年9月の決定事項として、今後エビデンスの確実性評価の際に文脈化Contextualizationによる最小文脈化アプローチMinimally contextualized appproach、部分的文脈化のアプローチPartially contextualized approach完全文脈化のアプローチFully contextualized approachという言う分類はやめることにしたというショートレポートが出されています。引き続き、より詳細が論文として報告されるそうです。

Hultcrantz M, Schünemann HJ, Mustafa RA, Rind DM, Murad MH, Mayer M, Tovey D, Alper BS, Akl EA, Saif-Ur-Rahman KM, Sousa-Pinto B, Neumann I, Izcovich A, Guyatt G: GRADE Certainty Ratings: Thresholds Rather Than Categories of Contextualization (GRADE Guidance 41). Ann Intern Med 2025;178:1183-1186. doi: 10.7326/ANNALS-25-00548 PMID: 40587852

臨床の文脈、医療環境の文脈、医療資源の文脈など、文脈といわれるとより想起されやすい別の事項があるため、混乱を招く恐れがあるからそうしたらしいです。

ただし、エビデンスの確実性評価の方法・手順が変更になったわけではありません。小・中・大の決断閾値Decision thresholdsを設定して、アウトカムの重要度で重みづけした効果推定値の95%信頼区間/確信区間の交差の程度を見て、不精確性Imprecisionの評価をする、必要な場合はReview Information Size (RIS)も評価するという点は同じです。Imprecisionと他のドメイン、例えば、非一貫性Inconsistency, バイアスリスクRisk of bias等とのInteraction/相関関係を考慮し、グレードダウンは保守的に、というのも変わらないと思います。

「正味の益も考慮して決断閾値を設定した」、「当該アウトカムだけを考慮し、パネルメンバーの考えに基づいて閾値を設定した」、「他のアウトカムに対する効果の大きさと確実性も考慮して決断閾値を設定した」、「当該アウトウカムの重要性に関する報告に基づいて閾値を設定した」などと記述することになるのでしょう。

以前の投稿「GRADEアプローチのエビデンスの確実性評価：3種類の文脈化」はこちら。

ベイジアンネットワークメタアナリシスのためのRパッケージgemtcで取り扱うデータ形式

ネットワークメタアナリシスでは、3つ以上の介入あるいは治療の効果を複数の研究からまとめて比較し、直接比較だけでなく間接比較のデータも含めて、各ペアを比較する効果指標の統合値と信頼区間（あるいはは確信区間）および効果の大きさの順位を知ることができます。ペア比較メタアナリシスは二つの介入のうち、どちらを選択すべきかという問題に解答を与えてくれますが、ネットワークメタアナリシスは三つ以上の介入のうちどれを選択すべきか、言い換えると最善の介入はどれかという問題に解答を与えてくれる可能性があります。→参考情報

ネットワークメタアナリシス用のソフトウェアとして、頻度論派メタアナリシスのためにはnetmetaというRのパッケージがありますが、gemtcはベイジアンネットワークメタアナリシスのためのRのパッケージで、rjagsというRのパッケージを介してJAGS (Just Another Gibbs Sampler)でMCMC（Malkov Chain Monte Carlo)シミュレーションを実行させます。JAGSとrjagsはあらかじめインストールしておきます。Rで使用する際には、library(rjags);library(gemtc)を最初に実行する必要があるのは、他のRのパッケージと同じです。

MCMCでは事後分布から、必要に応じて、数万から100万程度のサンプリング値を得るので、実行には時間がかかります。事前分布にはほぼ平坦な分布を用いますが、既知の情報に基づいて設定することもできます。

gemtcでは連続変数アウトカムの場合、平均値差Mean Difference (MD)を効果指標として取り扱えますが、最近、標準化平均値差Standardized Mean Difference (SMD)も取り扱えるようになりました。各研究からアームごとの研究ID、治療、平均値、標準偏差、サンプルサイズのデータを抽出します。列名はstudy, treatment, mean, std.dev, sampleSizeとします。同じ研究内では最初の行が参照アームになります。

このようなデータ形式をArm-level dataと呼んでいます。また、あらかじめ計算した平均値差とその標準誤差、あるいは、標準化平均値差とその標準誤差からもネットワークメタアナリシスを実行することもできます。この場合でも、netmetaなどのデータ形式と異なり、1行アームの形式になります。列名はstudy, treatment, diff, std.errとなります。このようなデータ形式をRelative effect dataと呼んでいます。

1つの行に2つのアームを比較した相対的効果指標とその標準誤差が含まれているのですが、参照アームの行も必要で、参照アームのdiffの欄はNAとします。2アームだけしかない場合は、std.errの欄もNAで問題ないのですが、3アーム以上ある場合は、参照アームのstd.errには参照アームの標準誤差の値が必要になります。平均値差であれば、対照アームの標準偏差をサンプルサイズの平方根で割り算した値になりますし、標準化平均値差の場合はサンプルサイズの平方根の逆数になります。参照アームの標準誤差の値がNAだとモデル作成時にエラーになります。

通常は、元データとして、各アームの平均値と標準偏差を用意したほうがいいでしょう。一部の研究で例えば、平均値差と標準誤差、あるいは標準化平均値差と標準誤差のデータしか得られないような場合、他の研究について、これらの相対効果指標と標準誤差を計算して解析するような場合は、Relative effect dataを使うことになるでしょう。

gemtcでは最初に、mtc.network()関数でネットワークオブジェクトを作成しますが、Arm-level dataの場合は、netw=mtc.network(data.ab=data)と記述し、Relative effect dataの場合は、netw=mtc.network(data.re=data)と記述します。

mtc.model()関数は変数netwに対して演算処理を行いますが、likelihoodとlinkの引数に効果指標のタイプに応じた値を設定する必要があります。元データが平均値と標準偏差の場合は、likelihood=”normal”, link=”identity”とすると、統合値は平均値差になります。liklihood=”normal”, link=”smd”とすると統合値は標準化平均値差になります。標準化平均値差はHedge’s gが用いられています。Cohen’s dに対し、サンプルサイズが小さい場合のずれを調整する項が追加されています。

元データが、Relative effect dataで、平均値差と標準誤差の場合、likelihood=”normal”, link=”identity”とすると、統合値は平均値差になります。

元データが、Relative effect dataで、標準化平均値差と標準誤差の場合、likelihood=”normal”, link=”identity”とすると、統合値は標準化平均値差になります。ただし、gemtcのforest()関数で、フォレストプロットを作成すると、ラベルがMean Differenceとなりますので、あとで画像として開いて書き換えるか、forestplotパッケージを使うなどして、別の方法でフォレストプロットを作成する必要があります。

例えば、netw = mtc.network(data.ab = data)で作成したネットワークオブジェクトの変数名がnetwだとすると、次のステップではmtc.model()関数で、netwに対してモデル作成を行います。

model <- mtc.model(netw, likelihood = lh, link = lk, linearModel=rndfix, n.chain=chain )

変数lh, lkには上記の文字列を格納します。ランダム効果モデルの場合は、rndfix = “random”とします。chainはMCMCを繰り返す回数です、例えば、chain=4とします。

その後、例えば、以下の様にMCMCを実行させます。

burnin = 10000
iteration = 110000
thin = 1
res <- mtc.run(model, n.adapt = burnin, n.iter = iteration, thin = thin)

以上を解説したPDFのスライドファイルをこちらで閲覧できます(4.3MB)。

gemtcはもちろん、リスク比、リスク差、オッズ比、ハザード比も取り扱えます。元データのフォーマットと、likelihood、linkの設定が分からないと、使えないので、今回特に、連続変数アウトカムの場合について、解説しました。実際のRのスクリプトやMCMCの結果の利用法についてはいつか解説したいと思います。

メタアナリシスのためのウェブツール：データ処理をJavaScriptで元データはExcelで

JavaScriptには自然対数関数log()、eの指数関数exp()、平方根sqrt()などの数学の関数を含むMathライブラリがあり、P値を求めたりZ値やt値を求める関数があるjStatという統計解析に必要な関数のライブラリがあります。これらの関数を用いることで、さまざまな統計解析ができます。

また、HTMLのcanvasオブジェクトを用いて、グラフの作成ができます。Forest plot、Funnel plotの描画に使えます。

従って、メタアナリシスをJavaScriptだけで実行することができます。

Excelでメタアナリシスに必要なデータを用意し、ファイルをドラグアンドドロップして、メタアナリシスを実行するウェブツールを作成しました。Forest plot、Prediction Intervalを含むForest plot、Funnel plotを作成します。

Excelシートのデータ形式は、Mindsシートとlabelのカラムを含む2種類に対応します。それらの例を含むExcelファイルはこちらから右クリックしてダウンロードできます（ポップアップメニューから名前を付けてリンクを保存を選択します）。

メタアナリシスは分散逆数法でランダム効果モデルを用い、研究間の分散の計算はRestricted Maximum Likelihood (REML)法を用いています。

Excel sheets to Meta-analysis with Prediction Interval: Web tool by JavaScript
URL: https://stat.zanet.biz/sr/drop_ex_js.htm

図1．メタアナリシスのためのウェブツール：Excel sheets to Meta-analysis with Prediction Interval: Web tool by JavaScript.

Excelファイルを右のDrag and Drop your Excel.xlsx file hereのパネルにドラグアンドドロップして、その上のドロップダウンメニューのシート名の一覧から対象のデータを含むシートを選択し、Do Meta-analysisボタンをクリックします。

図2．対象データを含むシートを選択し、Do Meta-analysisボタンをクリックする。

図3．Prediction Intervalを含むForest plotと含まないForest plotおよびFunnel plotが作成されます。

Do Meta-analysisボタンをクリックして結果が出力された直後の時点では、各研究の効果指標の値と95%信頼区間、統合値の値と95%信頼区間および95%予測区間Prediction Intervalの値がクリップボードに格納されているので、Excelなどに貼り付けて利用できます。

3つの画像のパネルは重なって表示されますが、移動可能です。各画像のパネルを右クリックしてコピーしたり、ファイルとして保存したりできます。また、数値データは上のテキストエリアに出力されるので、Copy to ClipboardボタンをクリックしてExcelなどに貼り付けます。

ドロップダウンメニューから別のシートを選択して、Do Meta-analysisボタンをクリックするとその結果が出力されデータが置き換えられます。

Prediction Intervalの計算はt分布に基づいていますので、tau2が0でも正規分布に基づいて計算している信頼区間と異なる値になります。結果はmetaforあるいはmetaと、同じモデルを用いた場合、同じであることを確認しています。取り扱える効果指標はRR, OR, RD, HR, MD, SMDです。

JavaScriptのコードはdrop_ex_jsとして、GitHubに公開しました。
https://github.com/tmorizane/drop_ex_js.git

著者が作成したのは、
drop_ex_js.htm
drop_ex_js.js
meta-an2-js.js
meta-an2-pi.js
です。
以下のJavaScriptのライブラリを用いています。jStat https://github.com/jstat/jstat.git
Math.js https://mathjs.org/
xlsx.full.min.js https://www.cdnpkg.com/xlsx/file/xlsx.full.min.js/?id=78603
jquery.min.js, jquery-ui.min.js https://jquery.com/download/

Rのmeta, metaforパッケージでメタアナリシスを実行する：Prediction Intervalも出力

Rのsource()関数を使うと、ウェブサーバーに置いたRスクリプトのファイルを直接読み込んでローカルで実行させることができます。例えば、以下のスクリプトは1行で書かれていますが、これをRのエディターに書き込んで実行すると、クリップボードのデータを変数exdatに格納し、source()関数に書かれているURLからmeta_lo_meta.Rというファイルに書かれているスクリプトをダウンロードしてRで実行します。このファイルには、変数exdatに対する処理が記述されており、metaパッケージを利用して、メタアナリシスを実行し、Forest plot、Funnel plotを作成するRスクリプトが記述されていますが、それらをRで実行します。

分散逆数法によるランダム効果モデルのメタアナリシスで、研究間の分散の計算にはRestricted Maximum Likelihood（REML)法を用います。

exdat = read.table("clipboard", sep = "\t", header = TRUE);source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/meta_lo_meta.R");

メタアナリシスに必要なデータをExcelで用意し、Excelシートからデータを読み込んで、metaあるいはmetaforで処理できる形式にreformatし、クリップボードにコピーする操作をJavaScriptで実行することができます。なお、Macの場合は、exdat = read.table(“clipborad”, sep=”\t”, header = TRUE)の部分を以下の様に書き換えてください。つまり、”clipboard”をpipe(“pbpaste”)に書き換えてください。

exdat=read.delim(pipe("pbpaste"),sep="\t",header=TRUE);source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/meta_lo_meta.R");

Excelファイルをドラグアンドドロップすることで、各シートのデータを読み込み、ドロップダウンメニューのシート名の一覧からシートを選択し、Reformat Dataでmetaあるいはmetaforで処理できる形式にreformatするウェブページに、上記のRスクリプトを選択するパネルを設定したウェブページを作成しました。Reformat Data from Excel and Do Meta-analysis URL: https://stat.zanet.biz/sr/drop_ex_cb.htm

図1．Reformat Data from Excel and Do Meta-analysis in R.

メタアナリシスに必要なデータを用意するExcelシートにはMindsの評価シートをそのまま使うこともできますし、labelのカラムを含む一定の形式のシートを使うこともできます。それらの例を含むExcelファイルはこちらから右クリックしてダウンロードできます（ポップアップメニューから名前を付けてリンクを保存を選択します）。Excelで開いて、データ部分を書き換えて使用してください。効果指標のタイプはExcelシート中で指定します。RR, OR, RD, HR, MD, SMDを取り扱えます。

使い方ですが、最初にRを起動しておきます。そして上記のURLから、Reformat Data from Excel and Do Meta-analysisのページを開き、metaforを使うか、metaを使うかを選択します。

metaforを選択すると以下のスクリプトが上段のテキストエリアに表示されます。

exdat = read.table("clipboard", sep = "\t", header = TRUE);source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/forest_metafor_bs2.R");source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/add_pi_forest.R");

右上のCopy & Paste in R Editorのボタンをクリックし、Rに戻り、ファイルメニューから新しいスクリプトを選択して、開かれたRエディタのフィールドに貼り付けます。

ウェブページに戻り、Excelファイルを右下のDrag and Drop your Excel.xlsx file hereのパネルにドラグアンドドロップします。その上のドロップダウンメニューにシート名の一覧が見られるようになりますので、メタアナリシスを実行したいシート名を選択してください。

図3．Excelファイルをドラグアンドドロップした後、ドロップダウンメニューのシート名の一覧。

続いて、Reformat Dataボタンをクリックすると、下のテキストエリアにリフォーマットしたデータが表示され、同時にデータはクリップボードにコピーされます。

そのまま、Rに戻り、先ほどの1行のスクリプトにカーソルが置かれた状態で、実行ボタンをクリックします。もし、途中でコピー操作を別の対象で行ったような場合は、Copy to Clipboardボタンをクリックして同じ操作をしてください。

図5．Rでmetafor, forestplotパッケージでメタアナリシスを実行した結果。

Rでmetafor, forestplotパッケージでメタアナリシスを実行した結果が出力されます。予測区間Prediction Intervalを含まないForest plot、それを含むForest plot、およびFunnel plotが作成され、クリップボードには各研究の効果指標と95%信頼区間、95%予測区間の値が格納されています。そのまま、元のExcelシートにクリップボードのデータを貼り付けることができます。

各プロットはコピーしてExcel、PowerPoint, Wordなどに貼り付けて利用することができます。また、Rのファイルメニューからさまざまな形式の画像ファイルとして保存することもできます。

さて、Reformat Data from Excel and Do Meta-analysis のウェブページで、metaを選択した場合は、Layout:メニューからForest plotの形式を選択できます。

図6．metaを選択した場合は、Layout:メニューからForest plotの形式を選択できます。

例えば、RevMan5を選択した場合の例です：

予測区間を含むForest plotとそれを含まないForest plot、Funnel plotが作成され、クリップボードには各研究の効果指標と95%信頼区間、95%予測区間の値が格納されています。なお、metaでは研究数が10件以上ないと、Beggの検定、Eggerの検定は実行されません。

metaでLayoutをJAMAにした別のデータの例です：

クリップボードを介して、スクリプトやデータを取り込むので、途中で別の対象に対してコピー操作をすると入れ替わることに注意してください。

metaでLayoutをRevMan5にする場合：

exdat = read.table("clipboard", sep = "\t", header = TRUE);source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/meta_lo_revman.R");

metaでLayoutをJAMAにする場合：

exdat = read.table("clipboard", sep = "\t", header = TRUE);source("https://stat.zanet.biz/useRs/scripts/meta_lo_JAMA.R");

いずれのスクリプトも、Macの場合は、”clipboard”をpipe(“pbpaste”)に書き換えてください。

Reformat Data from Excel and Do Meta-analysis URL: https://stat.zanet.biz/sr/drop_ex_cb.htmを使う利点は、複数のシートを含むExcelファイルを1回読み込ませると、各シートのデータに対してメタアナリシスをセルの範囲を選択することなく、連続して、実行できる点です。益と害の複数のアウトカムに対するメタアナリシスを行う場合、それぞれのアウトカムに対してひとつのシートにデータが入力されていると思いますが、それらに対するメタアナリシスを続けて実行できます。