Cost-Effectiveness Analysis

前立腺癌のPSAによるスクリーニング

US Preventive Services Task Force (USPSTF)は55歳から69歳までの男性の前立腺癌のPSA (Prostate Specific Antigen)の定期的検査によるスクリーニングは個別に適用すべきであると、その推奨GradeはCになっています。

一方、前立腺癌の発症は数多くの遺伝子がかかわっているpolygenicな機序によることが明らかにされています(1)。Schumacher FRが筆頭著者ですが、この研究には世界中の139施設が参加しており、多数の著者による、国際規模の一大研究の論文です。

さて、2019年Callender Tらは年齢とpolygenic profileに基づき、前立腺癌のリスクを推定し、リスクの程度によってPSAによるスクリーニングの有効性を解析した論文を発表しました(2)。10年の前立腺癌の発症リスクが4％になると、上記の年齢で4年ごとのPSAスクリーニングと比べ、過剰診断が3分の1減少するが、死亡は6.3％少ないだけという結果でした。費用対効果もすぐれており、一律にPSA測定によるスクリーニングを行うより、リスクで層別化して一定の閾値以上の場合、スクリーニングを実施べきではないかという結論です。

ポピュレーション全体で解析するとベネフィットがハーム（益が害）を上回るといえない場合でも、一定以上のリスクの亜群（Subpopulation)では正味の益が得られるということは他の状況でもありえます。Precision Medicineの方向へ進むことが必要なことは明らかです。それをどのような方法で証明するのか、どのような研究手法が必要なのか、考える必要があります。Callender Tらの研究は、”Benefit-harm and cost-effectiveness modelling study”とタイトルにも書かれている通り、実際に新たなデータを収集した訳ではありませんが、意思決定に有用ではないかと思います。

文献：
(1) Schumacher FR, Al Olama AA, Berndt SI, et al: Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci. Nat Genet 2018;50:928-936. PMID: 29892016
(2) Callender T, Emberton M, Morris S, Eeles R, Kote-Jarai Z, Pharoah PDP, Pashayan N: Polygenic risk-tailored screening for prostate cancer: A benefit-harm and cost-effectiveness modelling study. PLoS Med 2019;16:e1002998. PMID: 31860675

…integrating cost effectiveness evidence into clinical practice guidelines

Guidelines and Economists Network International ( GENI )という国際的組織があります。そのAgenda課題は、

” To facilitate the effective integration of Clinical Practice Guidelines (CPGs), economic and clinical evidence into national decision making and clinical practice in the health sector, especially hospitals and primary care. “

すなわち「診療ガイドライン、経済的および臨床的エビデンスを特に病院とプライマリケアの健康セクターでの医療と国レベルの意思決定のために効率的に統合することを促進すること」です。ここではEconomic evidenceとClinical evidenceという言葉が使われています。

GENIの Chair: Michael Drummond (UK) CEO: Kathryn M. Antioch (Australia) とBoard Members: Louis Niessen (USA) 、 Hindrik Vondeling (Denmark) らの論文が2017年に発表されており、”Economic evidence”を”Clinical Practice Guideline”と”National decision making”にどのように取り入れるかについて、オーストラリアでの体験を踏まえて、述べています。

こちらの論文です。 Antioch KM, Drummond MF, Niessen LW, Vondeling H: International lessons in new methods for grading and integrating cost effectiveness evidence into clinical practice guidelines. Cost Eff Resour Alloc 2017;15:1 DOI 10.1186/s12962-017-0063-x. PMID: 28203120

Economic evidenceはCost-effectiveness analysis (CEA) thresholds, Opportunity cost, Willingness-to-pay (WTP)に関するものです。ただし、End-of-life therapiesは特別の考慮が必要とされます。さらに、”Involvement time, logistics, innovation price, price sensitivity, substitutes and complements, absenteeism and presentismに関わってきます。

Economic evidenceのグレーディングにはThe Consolidated Guidelines for the Reporting of Economic Evaluations (CHEERS) 24 item check listとthe Drummond ten-point check listおよび結果をスコア化するための質問票を用いることを提案しています。（CHEERSとその日本語訳については別の投稿で紹介しました）

この論文のTable 1 Assessing CEA evidence using shadow prices in Australia: NHMRC*ではRanking of evidence on costsとRanking of evidence on effectsの組み合わせで、生存年あたりの費用(＄）によって推奨する/推奨しないという判定の基準が示されています。（*National Health and Medical Research Council）

そして、”Priority setting remains essential and trade-off decisions between policy criteria can be based on MCDA, both in evidence based clinical medicine and in health planning.” すなわち、「優先度の設定は必須であり、方針基準の間のトレードオフのある意思決定はMCDA（Multi-Criteria Decision Analysis)をよりどころにできるであろう」と述べています。MCDAについてはISPORのGood Practice Guidelines for conduction MCDAの論文、Thokala P 2016とMarsh K 2016が引用されています。（以前の投稿で紹介しました。）

Willingness to pay per QALYまたはLYG (life years gained)の受け入れ可能な最大値(閾値）を設定することで、Cost-Effectiveness Analysis (CEA)のDecision ruleを設定できるのではないかと述べられています。その最大値は、患者と家族のQOL, 生存の改善、機能的状態、重篤でまれで予防可能であるいは若年で永続的な効果につながるか、他の選択肢がない、その介入が平等の見地から他のセクションへの有害な流れを防止できる、などの項目を検討したうえで、妥当性が検討されます。

診療ガイドライン作成者は最新のCost-effective methodologyを知る必要があり、NICEのReference Caseはその一つであることが述べられています。NICEの医療経済評価については以前の投稿で紹介しました。

また、International Health Economists Association （iHWA ）という組織があり、2019年7月13-17日スイスBaselで学会が開催されます。そのミッションは以下のとおりです。医療経済学の発展が大きな目的のようです。

“iHEA’s mission is to: Increase communication among health economists; Foster a higher standard of debate in the application of economics to health and health care systems; and Assist young researchers at the start of their careers. “

さて、MCDAについてですが、医療経済学的な評価の結果と臨床的な効果の評価は異なる尺度が用いられているので、MCDAでトレードオフのある複数の評価項目に含めて評価し介入を比較するのはワンステップではできません。やはりスコア化のステップが必要です。

医療経済評価　NICEの場合

イギリス国立医療技術評価機構 National Institute for Helath and Care Excellence (NICE)は診療ガイドラインを作成・発行している公的な機関です。診療ガイドライン作成の方法・手順について、Developing NICE guidelines: the manual (PMG20)を公開しています。このマニュアルの中の第7章、7 Incorporating economic evaluationが医療経済評価の方法に関する部分です。

まず、医療経済評価で何をするのかですが、”Economic evaluation compares the costs and consequences of alternative courses of action” 「（医療）経済評価は医療の選択肢の結果と費用を比較する」と書かれています。すなわち、さまざまな予防的、診断的、治療的介入の効果について費用がどれくらいかかるかを比較するということです。”一定の効果を得るのにどれだけ費用がかかるか？”、”今までの治療法と比べて、新しい治療法はより良い結果を得るのに、どれくらい余分に費用がかかるか？”というような質問に答えるものです。後者の質問に答えるのに使われるICER Incremental Cost-Effectiveness Ratio 増分費用対効果比という一つの指標があります。Quality-Adjusted Life Years (QALYs)質調整生存年1年あたりいくらの余分な費用が必要かということを表す指標です。

この第7章の中で、NICEはICERに閾値を設定したことはないと、述べています。”NICE has never identified an ICER above which interventions should not be recommended and below which they should. However, in general, interventions with an ICER of less than £20,000* per QALY gained are considered to be cost effective.”　（*約300万円）

NICEのこのマニュアルの中で取り上げられている、医療経済評価の手法は以下のとおりです：

Cost-minimisation analylsis: find the least costly alternative.    効果が同じと言える選択肢で費用が選択基準になりうる場合。
Cost-effectiveness analysis: monetary units vs non-monetary units (e.g., mortality or morbidity)    生存年、死亡回避、症状の無い人年などに対する費用。アウトカムごとに分けて検討はしない。
Cost-utility analysis: monetary units vs utility (QALYs).    Cost-effectiveness analysisの中で、Utility効用値を共通のアウトカムとして用いる方法。QALYsを用いて、異なるポピュレーション異なる地域の間の比較が可能。
Cost-consequences analylsis: costs and outcomes without aggregating or weighting.    アウトカムをUtility効用値で表すことができない場合、適用を考える。異なるアウトカムを一つの値にまとめることができない場合に有用である。
Cost-benefit analylsis: costs and benefits in common monetary terms.    健康アウトカム、それ以外のアウトカムを金銭的価値に換算して費用と比較する。

*日本語では、費用最小化分析、費用対効果分析、費用対効用分析、費用対結果分析、費用対便益分析など。”対”がない場合、-や/が使われている場合もあり。NICEは費用対効用分析を重視しているようです。

Appendix HにはAppraisal checklists: economic evaluationsが含まれており、以下の通りです。既存の医療経済評価の論文を評価する際に用いるもので、まずSection 1で適用可能性を評価し、適用可能と判断されれば、Section 2で研究の限界すなわち方法論的質を評価します。

Section 1: Applicability Yes/partly/no/unlcear/NA Comments
1.1 Is the study population appropriate for the review question?
1.2 Are the interventions appropriate for the review question?
1.3 Is the system in wich the study was conducted sufficiently similar to the current UK context?
1.4 Is the perspective for costs appropriate for the review question?
1.5 Is the perspective for outcomes appropriate for the review question?
1.6 Are all future costs and outcomes discounted appropriately?
1.7 Are QALYs, derived using NICE’s preferred methods, or an appropriate social care-related equivalent used as an outcome? If not, describe rationale and outcomes used in line with analytical perspectives taken (item 1.5 above).
1.8 Overall judgement: Directly applicable/partially applicable/not applicable

Section 2: Study limitations (the level of methodological quality) Yes/partly/no/unlcear/NA Comments
2.1 Does the model structure adequately reflect the nature of the topic under evaluation?
2.2 Is the time horizon sufficiently long to reflect all important dirrerences in costs and outcomes?
2.3 Are all impportant and relevant outcomes included?
2.4 Are the estimates of baseline outcomes from the best available source?
2.5 Are the estimates of relative intervention effects from the best available source?
2.6 Are all important and relevant costs included?
2.7 Are the estimates of resource use from the best available source?
2.8 Are the unit costs of resources from the best available source?
2.9 Is an appropriate incremental analysis presented or can it be calculated from the data?
2.10 Are all important parameters whose values are uncertain subjected to appropriate sensitivity analysis?
2.11 Has no potential financial conflict of interest been declared?
2.12 Overall assessment: Minor limitations/potentially serious limitations/very serious lilmitations

その他重要と思った点をリストアップしておきます。

★クリニカルクエスチョンと関連付けてコンセプトモデルを作る。
★対象患者に対するすべての介入、医療サービスを比較する
☆質の高いエビデンスに基づくモデルの構造を用いる。
★医療経済モデルについてはガイドライン作成の初期段階から議論し同意を図る。☆資源の制限は金銭的、スタッフ、入院ベッド、装置などすべてを含む。
★診療ガイドライン作成グループでの検討に先立ち質保証のプロセスを置く：one-way, n-way, 確率的感度分析、結果が説明可能であることを確認、中間エンドポイントと最終エンドポイントの関係を確認するなど。
☆外的妥当性の解析が可能な場合は実行すべき。
☆生存年、イベント数、生存のようなエンドポイントを提示する。
☆費用の内訳を提示する。
☆全費用と増分費用と効果をすべての選択肢について提示する。
☆多くの選択肢を比較する場合は費用あるいはアウトカムで順位を付け、順番に増分効果・増分費用を比較すること。
☆間接的比較（Network meta-analsysisのような）の場合は、限界を明確にすること。
★医療経済モデルは利害関係者に開発段階から公開すること。

☆健康効果の測定・価値づけにはQALYsを用い、健康関連QOLの測定にはEQ-5Dが好ましい。

★決定木Decision tree、マルコフモデルMarkov model、Discrete event simulationなどの方法を用いる。

CEA alongside clinical trials II

臨床試験実施時に医療経済的分析を臨床試験に含めて行う場合のガイダンスが International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 国際医薬経済・アウトカム研究学会より2014年に発表されている。 Ramsey SD, Willke RJ, Glick H, Reed SD, Augustovski F, Jonsson B, Briggs A, Sullivan SD: Cost-effectiveness analysis alongside clinical trials II-An ISPOR Good Research Practices Task Force report. Value Health 2015;18:161-72. PMID: 25773551

これは2005年に発表された報告の改訂版である。抄録から抜粋すると：” 臨床試験のデザイン、データ要素の選択、データベースのデザインと管理、分析、結果の報告についての推奨を2014年に改訂した。臨床試験はEfficacyではなくEffectivenessを評価し、臨床的アウトカムの測定を含むべきであり、研究対象者から医療資源の利用と健康状態効用値health state utilitiesを直接得るべきである。経済的データの収集もすべて研究の中に織り込むべきである。増分解析を治療企図アプローチを用いて行い、関連する亜群解析も補足的に行うべきである。不確実性の特徴を明らかにすべきである。論文は確立されている費用対効果分析の結果報告のスタンダードを遵守すべきである。臨床試験に伴う経済の研究は資源配分の決定をする際に臨床的効果（Efficacy)と伴に経済的価値のエビデンスを考慮する決定者のための情報として、価値のエビデンスを考えるモデル化研究のような他の評価を補足するものである。 ”

費用対効果分析の結果報告のスタンダードはCHEERSのこと。臨床試験で測定されるアウトカムがより多様化することになるのではないかと考えられる。