カテゴリー: Clinical Practice Guideline

CPG is a document with recommendations based on assessing evidence from clilnical studies, benefits and harms, patients’ values and preferences, resource use, and cost, incorporating uncertainties of effect estimates and other parameters. The aim of CPG is to aid health care providers and patients, care givers to make a best decision.

IMI PROTECTとPPI

PPIとはPatient Public Involvementのことですが、医薬品のベネフィット・リスク評価における患者・市民の参画についてEUではかなり議論が進んでいます。

Innovative Medicines Initiative (IMI) 
　Innovative Medicines Initiative (IMI)革新的医薬品イニシアティブはEUとヨーロッパ製薬企業のパートナーシップですべての人の健康と幸福のための個別化医薬の、特に医療ニーズに十分応えられていない領域での、開発とそれらへの患者さんのアクセスを促進する研究におけるオープンなコラボレーションを促進する活動をしています。

　IMI2期プログラム（2014－2020年）を通じ約4100億円（33億ユーロ）の予算が用意されました。IMIのゴール、特に第2期（IMI2,　2014-2020)は次の世代のワクチン、新しい抗生物資のような、医薬品、治療法を開発することだそうです。

Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium　(PROTECT) 
　治療アウトカムに関する薬剤疫学的研究ヨーロッパコンソーシアムは革新的医薬品イニシアティブ(IMI)の下で作られたプロジェクトで、医薬品の副作用をさまざまなデータソースから早期に検出し評価することを促進する一連の革新的ツールと方法を開発し、ベネフィットとリスクに関するデータの統合と提示を可能にすることを目的としています。

ベネフィットとリスクとはベネフィットとハームつまり益と害と同じ意味です。診療ガイドライン作成で介入の益と害をシステマティックレビューで明らかにするのとほとんど同じ事をすることになります。

　PROTECTは34の民間および公的パートナーの間の共同作業であり、欧州医薬品局のもとで連携しています。PROTECTでは計6つのワークパッケージが成果として発表されており、それぞれ異なる領域に焦点が当てられています。

さて、
The patient and public involvement (PPI)患者・市民の参画についてはWork Package Five (WP5)で取り扱われています。IMI PROTECT Benefit-Risk Group PAATIENT AND PUBLIC INVOLVEMENT REPORT version 1.0  Recommendations for Patient and Public Involvement in the assessment of benefit and risk of medicines. (Team leader Kimberley Hockley, Imperial college London). (PDF file)

Patient Public Involvement (PPI)の定義
Patient and public: 
”患者と市民”とは、臨床試験への参加者、患者および将来患者になりうる者、障害者、両親と保護者、健康サービス・社会福祉サービスの利用者、介護者、一般市民メンバー、これらの人々の利益を代表する組織。

Involvement:
”参画”とは、患者、市民と意思決定にあたる規制当局の間の能動的なパートナーシップであり、患者と市民を意思決定の対象者として扱うことではない。患者・市民の参画とは患者・市民とともになされるあるいは患者・市民によってなされる意思決定と定義され、患者・市民へ、に関して、あるいは、のための意思決定という意味ではない。

これらの定義はイギリスのNational Health Service (NHS)国民健康サービスにおけるより多くの市民参加をサポートしている全国規模のアドバイザリーグループであるInvolveから採用したそうです。

この報告書では、PPIが重要な場面として、a) 関連するアウトカム測定の選択、採用、除外、b)アウトカム測定の順位付けと重みづけ、が挙げられています。For example, PPI may be considered important during (a) the selection, inclusion and exclusion of relevant outcome measures, or (b) the ranking and weighting of outcome measures

WHO Handbook for Guideline Development

WHOは診療ガイドライン作成の方法としてGRADEアプローチを2007年から採用しています。 WHO Handbook for Guideline Development は2nd editionが2014年に発表されています。9章のEvidence assessmentで以下の様に述べられています。”WHO uses the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach to assess the quality of a body of evidence, and to develop and report recommendations. “

Handbookの中で、引用されているMcMaster大学のGRADEのサイトです。
GRADE Online Learning Modules [website]. Ontario: McMaster University; 2014 .
J Clin Epidに発表されているGRADE working groupの論文のリストへのリンクも引用されています。
GRADE series in the Journal of Clinical Epidemiology [website]. Maryland Heights: Elsevier Inc.; 
ウェブツールGRADEpro GDTへのリンクです。
GRADEpro Guideline Development Tool [website]. Ontario: McMaster University and Evidence Prime Inc.; 2014.

2009年には WHOのGRADEprofiler helpが発表されていました。

その後、2016年に14、15、16章が追加で発表されています。
14. Strong recommendations when the evidence is low quality.
15. Using evidence from qualitative research to develop WHO guidelines.
16. Decision-making for guideline development at WHO.

WHOが作成した診療ガイドラインについてGRADEアプローチの順守状況について評価した論文があります。その概略を紹介します。

Alexander PE, Bero L, Montori VM, Brito JP, Stoltzfus R, Djulbegovic B, Neumann I, Rave S, Guyatt G: World Health Organization recommendations are often strong based on low confidence in effect estimates. J Clin Epidemiol 2014;67:629-34. PMID: 24388966
WHOのCPGの456件の推奨のうち強い推奨289件でその95件（33％)はC、22.5％はDのレベルのエビデンスに基づいていた。

Nasser SM, Cooke G, Kranzer K, Norris SL, Olliaro P, Ford N: Strength of recommendations in WHO guidelines using GRADE was associated with uptake in national policy. J Clin Epidemiol 2015;68:703-7. PMID: 25578218
WHOのCPGの推奨の各国での採用を調査。強い推奨の82％、弱い推奨の61％が各国のCPGで取り入れられていた。弱い推奨も採用されることに注意が必要。

Alexander PE, Li SA, Gionfriddo MR, Stoltzfus RJ, Neumann I, Brito JP, Djulbegovic B, Montori VM, Schunemann HJ, Guyatt GH: Senior GRADE methodologists encounter challenges as part of WHO guideline development panels: an inductive content analysis. J Clin Epidemiol 2016;70:123-8. PMID: 26385188
WHOのCPG作成に参加したGRADE上級メソドロジストに対するインタビュー調査。パネルメンバーがGRADEガイダンスに従うことに抵抗を示し緊張が生じる。さまざまなCOIが不整合推奨に影響している、パネルの副委員長としてのメソドロジストの役割の明確化とサポートが必要。

Alexander PE, Gionfriddo MR, Li SA, Bero L, Stoltzfus RJ, Neumann I, Brito JP, Djulbegovic B, Montori VM, Norris SL, Schunemann HJ, Thabane L, Guyatt GH: A number of factors explain why WHO guideline developers make strong recommendations inconsistent with GRADE guidance. J Clin Epidemiol 2016;70:111-22. PMID: 26399903
WHOの不整合推奨の作成に関わった者に対するインタービュー調査の結果。弱い推奨は無視されることを懸念したのがひとつの理由。また、GRADE理解の限界も原因の一つであり、GRADEの原則にコミットする者を選択する、よりトレーニングをする、GRADE原則に沿って作業が進むようフォーマルな方法を考えるなどの対策が必要。

Alexander PE, Brito JP, Neumann I, Gionfriddo MR, Bero L, Djulbegovic B, Stoltzfus R, Montori VM, Norris SL, Schunemann HJ, Guyatt GH: World Health Organization strong recommendations based on low-quality evidence (study quality) are frequent and often inconsistent with GRADE guidance. J Clin Epidemiol 2016;72:98-106. PMID: 25618534
WHOは2007年公衆衛生のCPGの作成にGRADEを採用。2007-2012年に発行されたCPG33件で160個の不整合推奨（CまたはDのエビデンスで強い推奨）が認められた。15.6％は妥当、21％は正しくはBまたはAが正当化されるエビデンス、18％はGood practice statementで、46％は弱い推奨が正当化されるものであった。多くがGRADE guidanceに従っておらず、作成者の更なるトレーニングが必要。

WHO-INTEGRATE (INTEGRATe Evidence) framework version 1.0

GRADE Working Groupから2016年にEvidence-to-Decision (EtD) Frameworkが発表されました。(Alonso-Coello P 2016-1, Alonso-Coello P 2016-2) 　これは、エビデンス評価の後の、推奨作成のプロセスを述べたものです。また、EtD frameworkのガイダンスMoberg J, Alonso-Coello P, Oxman AD. GRADE Evidence to Decision (EtD) Frameworks Guidance. Version 1.1 [updated May 2015], The GRADE Working Group, 2015. も発表されています。

ほぼ同時期に、15の国際的な診療ガイドライン作成で試用された際の評価が
Neumann I 2016らによって発表されました。彼らの評価は、”EtD frameworkは推奨作成の過程でガイドラインパネルの判断と議論を記録し報告する、構造化された明確な方法を提供し、さらに、推奨作成、その強さのアセスメントおよび研究ギャップの発見を促進する”ということでした。一方で、”価値と好み”、”益と害のバランス”については今後の開発が必要であると述べられています。

その後、WHOのグループから、WHOの診療ガイドライン作成または健康意思決定プロセスに適用する枠組みとして、WHO-INTEGRATE framework version 1.0が発表されました（Rehfuess EA 2019）。これはWHOのノルムおよび価値に基づいて、エビデンスから推奨への枠組みとして作られたものです。彼らによると、実際の使用経験から、GRADEのEtD frameworkにはいくつかの懸念があり、”Balance of benefits and harms”の項目に注力し、そのほかの項目はプロセスというよりチェックボックス的な使われ方になってしまうと述べています。そこで、新たなEtD frameworkを開発したとのことです。

  1. Balance of health benefits and harms.
  2. Human rights and sociocultural acceptability.
  3. Health equity, equality and non-disrimination.
  4. Societal implications.
  5. Financial and economic considerations.
  6. Feasibility and health system considerations.
  7. Meta-criterion quality of evidence.

これら7項目が推奨を作成する際に検討する項目です。全文が公開されており、Fig. 3にまとめられています。

FDAのBenefit-Risk Assessment Framework

FDA U.S. Food and Drug Administration米国食品医薬品局は2013年にStructured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Makingという実行プランを発表しています。そのアップデートが2018年3月30日にDraft PDUFA VI Implementation Planとして発表されています。（PDUFAは Prescription Drug User Fee Actのことです。）この文書の中で、Benefit-Risk Framework (BRF)を強化し、コミュニケーションを促進することがFDAの使命のひとつであると述べられています。

2016年12月16日に発効したThe 21st Century Cures Act (Cures Act)によって、許認可に関わる意思決定に資するために関係のある患者の経験のデータおよび関連のある情報を構造化されたBenefit-Risk Frameworkベネフィット・リスクアセスメントの枠組みにを取り入れることに対してFDAはどのように期待しているかを述べたガイダンスを出すことが求められています。

現時点で、FDA Benefit-Risk FrameworkはDecision FactorとしてAnalysis of Condition, Current Treatment Options, Benefit, Risk, Risk Managmentが設定されており、各項目に対してEvidence and UncertaintiesとConclulsions and Reasonsを記載し、まとめとしてBenefit-Risk Summary Assessmentを記載するように作られています。