Clinical Practice Guideline – ページ 11

…integrating cost effectiveness evidence into clinical practice guidelines

Guidelines and Economists Network International ( GENI )という国際的組織があります。そのAgenda課題は、

” To facilitate the effective integration of Clinical Practice Guidelines (CPGs), economic and clinical evidence into national decision making and clinical practice in the health sector, especially hospitals and primary care. “

すなわち「診療ガイドライン、経済的および臨床的エビデンスを特に病院とプライマリケアの健康セクターでの医療と国レベルの意思決定のために効率的に統合することを促進すること」です。ここではEconomic evidenceとClinical evidenceという言葉が使われています。

GENIの Chair: Michael Drummond (UK) CEO: Kathryn M. Antioch (Australia) とBoard Members: Louis Niessen (USA) 、 Hindrik Vondeling (Denmark) らの論文が2017年に発表されており、”Economic evidence”を”Clinical Practice Guideline”と”National decision making”にどのように取り入れるかについて、オーストラリアでの体験を踏まえて、述べています。

こちらの論文です。 Antioch KM, Drummond MF, Niessen LW, Vondeling H: International lessons in new methods for grading and integrating cost effectiveness evidence into clinical practice guidelines. Cost Eff Resour Alloc 2017;15:1 DOI 10.1186/s12962-017-0063-x. PMID: 28203120

Economic evidenceはCost-effectiveness analysis (CEA) thresholds, Opportunity cost, Willingness-to-pay (WTP)に関するものです。ただし、End-of-life therapiesは特別の考慮が必要とされます。さらに、”Involvement time, logistics, innovation price, price sensitivity, substitutes and complements, absenteeism and presentismに関わってきます。

Economic evidenceのグレーディングにはThe Consolidated Guidelines for the Reporting of Economic Evaluations (CHEERS) 24 item check listとthe Drummond ten-point check listおよび結果をスコア化するための質問票を用いることを提案しています。（CHEERSとその日本語訳については別の投稿で紹介しました）

この論文のTable 1 Assessing CEA evidence using shadow prices in Australia: NHMRC*ではRanking of evidence on costsとRanking of evidence on effectsの組み合わせで、生存年あたりの費用(＄）によって推奨する/推奨しないという判定の基準が示されています。（*National Health and Medical Research Council）

そして、”Priority setting remains essential and trade-off decisions between policy criteria can be based on MCDA, both in evidence based clinical medicine and in health planning.” すなわち、「優先度の設定は必須であり、方針基準の間のトレードオフのある意思決定はMCDA（Multi-Criteria Decision Analysis)をよりどころにできるであろう」と述べています。MCDAについてはISPORのGood Practice Guidelines for conduction MCDAの論文、Thokala P 2016とMarsh K 2016が引用されています。（以前の投稿で紹介しました。）

Willingness to pay per QALYまたはLYG (life years gained)の受け入れ可能な最大値(閾値）を設定することで、Cost-Effectiveness Analysis (CEA)のDecision ruleを設定できるのではないかと述べられています。その最大値は、患者と家族のQOL, 生存の改善、機能的状態、重篤でまれで予防可能であるいは若年で永続的な効果につながるか、他の選択肢がない、その介入が平等の見地から他のセクションへの有害な流れを防止できる、などの項目を検討したうえで、妥当性が検討されます。

診療ガイドライン作成者は最新のCost-effective methodologyを知る必要があり、NICEのReference Caseはその一つであることが述べられています。NICEの医療経済評価については以前の投稿で紹介しました。

また、International Health Economists Association （iHWA ）という組織があり、2019年7月13-17日スイスBaselで学会が開催されます。そのミッションは以下のとおりです。医療経済学の発展が大きな目的のようです。

“iHEA’s mission is to: Increase communication among health economists; Foster a higher standard of debate in the application of economics to health and health care systems; and Assist young researchers at the start of their careers. “

さて、MCDAについてですが、医療経済学的な評価の結果と臨床的な効果の評価は異なる尺度が用いられているので、MCDAでトレードオフのある複数の評価項目に含めて評価し介入を比較するのはワンステップではできません。やはりスコア化のステップが必要です。

診療ガイドライン作成への患者・市民の参加状況

2017年に発表された論文です。

2011年のInstitute of Medicine (IOM)の”CPG we can trust”では患者・市民がガイドラインパネルに参加すること、CPGのドラフトに対して患者・市民からのインプットを求めることを推奨している。しかし、実際にはそれが十分には行われていない。患者市民の参加は、次のような点で必要である：
1．ガイドラインの優先すべき事項を決めること。
2．新しいトピックを紹介すること。
3．重要な対象者とアウトカムを同定すること。
4．知見が意味があるかについて情報を与えること。
5．ケアに対する全人的アプローチを促進すること。
6．推奨が患者の価値観とどのように関係するかを評価すること。
7．わかりやすい表現を用いたバージョンを作成することを求めること。

Armstrong MJ, Bloom JA: Patient involvement in guidelines is poor five years after institute of medicine standards: review of guideline methodologies. Res Involv Engagem 2017;3:19. PMID: 29062544

Keeney and RaiffaのSwing weightingを用いたMCDA

Keeney and RaiffaのMulti-Criteria Decision AnalysisあるいはMultiple Criteria Decision Analysis (いずれもMCDA)では評価項目Criteria=アウトカムOutcomeに対する介入の効果をパフォーマンスPerformance＝効果推定値Effect estimateとして測定された値をそのまま用いるのではなく、スコア化Scoringして、共通の基準による大きさを表す値に変換する。変換のための関数を価値関数Value functionと呼ぶ。この方法では各アウトカムに対するさまざまな介入の効果の中で、最善のものと最悪のものを設定し、最善の場合はスコアが100、最悪の場合はスコアが0とし、実際の介入の効果はその間のいずれかに位置するようにして、スコア化する。値が大きい方がより良い場合と逆に値が小さい方がより良い場合があるが、いずれの場合にも対応できる。最善というのはありうる最も望ましい効果、最悪というのはありうる最も望ましくない効果と言い換えることもできる。

健康関連アウトカムだけでなく、費用も評価項目として扱うことができる。効果推定値は多くの場合システマティックレビュー/メタアナリシスの結果を用いる。また、個別患者の推定値を用いることもできる。

ただし、リスク比、リスク差などは対照群との相対的な比較に基づく指標であるが、MCDAでは各群のイベント率、平均値などが必要になる。一方で、3つ以上の介入を一度にに比較することが可能である。以下で効果推定値と述べているのはこれらイベント率、平均値であり、不確実性の指標としては標準誤差、標準偏差を用いる。

Bを最善Bestの効果を示す効果推定値、Wを最悪Worstの効果を示す効果推定値とし、Xをその介入の効果推定値とすると、スコアSは、S=(X – W)/(B – W) × 100で表される。XとSの間に直線関係がある場合は、この式で対処できる。直線関係以外の場合も、価値関数を作成すれば対応できる。従って、Keeney and Raiffaの方法では、それぞれのアウトカムに対する効果で最善のものは100、最悪のものは0になる。そのアウトカムに対するさまざまな介入の効果推定値の95%信頼限界のなかで、最小値と最大値をBまたはWとして用いることが可能である。また、理想の治療法を想定してBを想定することも行われている。比較する介入の中だけで、ローカルにB,Wを設定する場合と、すべての介入を考慮してグローバルにB,Wを設定する場合がある。スコアはそれぞれのアウトカムに対してありうる最善の効果と最悪の効果に対して、相対的な値として決められているため、アウトカムが異なっても、同じ効果の大きさを表していると言える。

スコア化に続いて、重みづけの値を決める。意思決定の際に、アウトカムそのものの重要性とそのアウトカムに対する介入の効果の大きさ＝パフォーマンスPerformance＝Effect estimateの両方を考慮すべきとされているが、重みづけの方法の多くは、たとえば、NCI/Gailの方法や、Analytic Hierarchical Process （AHP)の様に、アウトカムの重要性だけを評価している。それに対してKeeney and Raiffaの重みづけの方法はSwing weightingと呼ばれ、上記のB、Wの値の変動=スウィングを考慮した上で、アウトカムの重要性を考慮し、その両方で重みを決める。この重みは個人個人の異なる値に対応できるので、協働意思決定Shared decision makingにおいても用いることができる。

総スコアAggregate scoreは重みの値を標準化、すなわち各アウトカムに対する重みの値の合計値でそれぞれの重みの値を割り算した上で、各アウトカムに対するスコアに掛け算して合計することで求められる。これをそれぞれの介入に対して算出し、一番値の大きい介入が最も価値のある介入となる。介入間のスコアの差を求め、P値を算出することもできる。

なお、NCI/Gailの方法では、益のアウトカムに対してはプラス、害のアウトカムに対してはマイナスの値になる様に効果推定値を設定して、アウトカムの重要性を掛け算して合算するので、総計がプラスなら益＞害、マイナスなら益＜害と判定する。

Keeney and RaiffaのSwing weightingを用いたMCDAでは各効果推定値の不確実性、重みの不確実性に対応した確率的感度分析あるいは確率的シミュレーション分析も可能であり、さらに、異なるアウトカムに対する効果推定値の相関マトリックスと標準誤差あるいは標準偏差から分散共分散マトリックスを作成して、相関を取り込んだ解析も可能である。

このモデルは、重みづけ加算モデルであり、前提としては、1）それぞれのアウトカム（評価項目）の評価は他のアウトカムの評価つまりスコアと重みの値の影響を受けない、2）V_i > V_jの場合、介入iの方が介入jより望ましい、3）価値関数は間隔尺度（連続変数）である、4）スコア×重みの同じ値の変動は同じ価値の変動を表す、5）各アウトカムの重みは互いに影響しない、すなわち各アウトカムは独立している、6）各評価項目のスコアは互いに影響しない、各評価項目のスコアは相関していない、の条件が満たされる必要がある。

文献：
Keeney R, Raiffa H: Decisions with multiple objectives: Preferences and Value Tradeoffs. 1993, Cambridge University Press.

Marsh K, Goetghebeur M, Thokala P: Multi-criteria decision analysis to support healthcare decisions. Springer, 2017. （包括的な内容）

Thokala P, Devlin N, Marsh K, Baltussen R, Boysen M, Kalo Z, Longrenn T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Ijzerman M: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–An Introduction: Report 1 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:1-13. PMID: 26797229 （この論文のAppendixにSwing-weightingの例が示されている）

Marsh K, IJzerman M, Thokala P, Baltussen R, Boysen M, Kaló Z, Lönngren T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Devlin N, ISPOR Task Force: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–Emerging Good Practices: Report 2 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:125-37. PMID: 27021745

Wen S, Zhang L, Yang B: Two approaches to incorporate clinical data uncertainty into multiple criteria decision analysis for benefit-risk assessment of medicinal products. Value Health 2014;17:619-28. PMID: 25128056 (相関に対応。δ methodとMonte Carlo simulationによる方法を提示。価値関数がより単純化が可能の方法になっている。）

Broekhuizen H, Groothuis-Oudshoorn CG, van Til JA, Hummel JM, IJzerman MJ: A review and classification of approaches for dealing with uncertainty in multi-criteria decision analysis for healthcare decisions. Pharmacoeconomics 2015;33:445-55. PMID: 25630758 （ベータ分布を用いる）

Multi-Criteria Decision Analysis (MCDA)のステップ

International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 国際医薬経済・アウトカム研究学会の ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task ForceがMCDAに関するガイダンスをReport 1およびReport 2として2016年に発表しています。

Steps in a value measurement MCDA process として8つのステップが挙げられています。Value measurementという言葉が用いられ、薬物療法の価値を定量的に評価するという意味だと思われます。

1.Defining the decision problem
2.Selecting and structuring criteria
3.Measuring performance
4.Scoring alternatives
5.Weighting criteria
6.Calculating aggregate scores
7.Dealing with uncertainty
8.Reporting and examination of findings

Report 2ではこれらに基づいたチェックリストも掲載されています。

診療ガイドライン作成のプロセスにおけるステップをこれらに対応してリストアップすると次の様になると思います。（これは、著者が作成したものです。）

1.Finding KCI and formulating CQ
2.Setting outcomes
3.Calculating effect estimates with SR
4.Comparing absolute effects
5.Setting importance of outcomes
6.Evaluating benefits and harms
7.Doing sensitivity analysis
8.Developing SoF and EtD framework with graphs

* KCI: Key Clinical Issue, CQ: Clilnical Question, SR: Systematic Review, SoF: Summary of Findings, EtD: Evidence-to-Decision . SoF、EtDはGrading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approachに基づくステップです。

同じ概念を異なる言葉で表現しているため、異なる作業のようにみえますが、実際には同じ作業のものが多いです。しかし、4のscoringとabsolute effectsは同じではありません。6のaggregate scoresの計算と単なるbenefit-harmの評価も違います。

最近GRADE concept paperとしてDefining certainty of net benefitという論文が発表されています。この中で、アメリカUSPSTFの”certainty of net benefit”のことも引用されていますし、イギリスNICEのDecision Analylsisの活用についても触れられており、GRADE working groupもDecision modellingやDecision analysisについて検討中であると述べています。ただし、ISPORの論文は引用されていません。この論文で”A stepwise approach to determining the certainty of the net effect estimate”では以下のステップが記述されています。

1.Determine the outcomes to be combined.
2.Determine the quantified relative importance for each outcome.
3.Combine the importance-adjusted effect estimates.
4.Classify the precision of the net effect estimate.
5.Consider the certainty of effect estimates for outcomes that are critical to the likelihood of net benefit.
6.Determine if certainty of net benefit changes across a reasonable range of relative importance.

USPSTFの推奨Gradeについてはこの論文でも取り上げられていますが、MCDAという言葉は出てきません。しかし、複数の益と害のアウトカムに対する介入の効果を全体として定量的に評価することはMCDAそのものです。

Appendixとして、実例とnet effect estimateの計算法が紹介されていますが、効果推定値は”are expressed using the same units of measure”そして、”are independent and not correlated with each other”と制限がつけられています。価値関数という考えは取り入れられていません。

また、”Classification of precision of net effect estimate”ではNet benefit, Likely net benefit, Possible net benefit, Possibly no net benefit or harm, Net benefit or harm likely near zero, Possible net harm, Likely net harm, Net harmに分類しています。それぞれが、High certainty of net benefit, Moderate certainty of net benefit, Low certainty of net benefit, Very low certainty of net benefit or harm, Moderate certainty of little net benefit or harm, Low certainty of net harm, Moderate certainty of net harm, High certainty of net harmに対応するそうです。

References:
1. Thokala P, Devlin N, Marsh K, Baltussen R, Boysen M, Kalo Z, Longrenn T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Ijzerman M: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–An Introduction: Report 1 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:1-13. PMID: 26797229
2. Marsh K, IJzerman M, Thokala P, Baltussen R, Boysen M, Kaló Z, Lönngren T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Devlin N, ISPOR Task Force: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–Emerging Good Practices: Report 2 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:125-37. PMID: 27021745
3.Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, Iorio A, Ansari MT, Murad MH, Meerpohl JJ, Qaseem A, Hultcrantz M, Schünemann HJ, Guyatt G, GRADE Working Group: Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. PMID: 31167868