Bayesian meta-analysis of DTA with imperfect reference standard

診断精度研究Diagnostic Test Accuracy (DTA) Studyでは参照基準が完全であること、すなわち参照基準の感度・特異度が100%であることを前提として、インデックス診断法の感度・特異度を求めているが、実際には参照基準が不完全な場合が多い。 参照基準が不完全な場合には、参照基準で陽性と判定された例には、偽陽性の例が含まれるため疾患群には非疾患群の一部が含まれるとともに、陰性と判定された例には、偽陰性の例が含まれるため非疾患群に疾患群の一部が含まれてしまう。そのため、有病率を直接知ることができなくなるとともに、参照基準で分類された疾患群、非疾患群における評価診断法の感度・特異度は真の値の推定値とはなりえないことになる。

また、メタアナリシスで感度・特異度の統合値を算出する場合、研究によって異なる参照基準が用いられている場合もある。また、インデックス診断法と参照基準の間に相関がある場合はそれによる値の調整が必要である。このような場合に対処可能な、ベイジアンアプローチによるメタアナリシスの手法、BUGSコード、RスクリプトがDendukuri Nらによって報告されている。Nandini Dendukuriは自身のウェブサイトでこれらの情報を公開している。

Dendukuri N, Schiller I, Joseph L, Pai M: Bayesian meta-analysis of the accuracy of a test for tuberculous pleuritis in the absence of a gold standard reference. Biometrics 2012;68:1285-93. PMID: 22568612

Dendukuri N, Joseph L: Bayesian approaches to modeling the conditional dependence between multiple diagnostic tests. Biometrics 2001;57:158-67. PMID: 11252592

彼女の作成したBUGSコード、Rスクリプトにさらに、Forest plotを作成するRスクリプトを追加し、データをExcelで用意すれば、一度に解析を実行し、結果を出力するウェブツールを用意した。useRsのメタアナリシスの#5. Dendukuri Nのモデルを用いるR、BRugs、OpenBUGSによる診断精度(Diagnostic Test Accuracy, DTA)研究のベイジアンメタアナリシスである。実際のデータ処理は自分のPCでRとOpenBUGSで行うので、あらかじめRとOpenBUGSのインストールが必要で、さらにRのパッケージでtcltk2、BRugs、forestplotが必要である。これらのパッケージはPのスクリプトを最初にRで実行すれば自動でインストールしてくれる。 これらのパッケージの作者その他の情報についてはuseRsを参照していただきたい。

これらについては以前、国際医学情報センターの医学情報誌のあいみっくに発表しているのでそれらも参照されたい。
森實敏夫:医学統計学シリーズ第46回 RとOpenBUGSによる診断法のベイジアンメタアナリシスからForest plot作成まで。2018年6月。
森實敏夫:医学統計学シリーズ 第26回 参照基準が不完全な場合の診断法のメタアナリシス。2013年9月。
森實敏夫:医学統計学シリーズ 第25回 診断法のベイジアンメタアナリシス。2013年6月。

比較効果研究CERと診療ガイドライン作成

比較効果研究Comparative Effectiveness Research (CER)のNAM National Academy of Medicine (旧IOM Institute of Medicine)の定義は、“比較効果研究CERは臨床状態の予防、診断、治療、モニターのためあるいはケアの供給を改善するための方法の選択肢の益と害を比較するエビデンスの生成と統合を行うことである。CERの目的は個人および集団の両方で、消費者、臨床家、購入者と政策決定者が、ヘルスケアを改善するであろう、情報を与えられた上での決断を支援することである。”です。以前の投稿で述べたとおりです。

一方、診療ガイドラインのMindsの定義は、WHOやGRADE Working groupと同じですが、”診療上の重要度の高い医療行為について、エビデンスのシステマティックレビューとその総体評価、益と害のバランスなどを考量して、患者と医療者の意思決定を支援するために最適と考えられる推奨を提示する文書”です。(Minds診療ガイドライン作成マニュアル2017」)

CERは一次研究だけでなくエビデンスの統合も含まれます。つまり、システマティックレビュー/メタアナリシスもCERになる可能性があります。CERの目的のひとつは”個人および集団の両方で、…情報を与えられた上での決断を支援すること”になっています。ここには”推奨”という言葉は出てきませんが、”決断を支援する”、つまり”意思決定を支援する”ことが目的であることが明確に述べられています。

ひとつのクリニカルクエスチョンを取り上げてみると、診療ガイドライン作成における、システマティックレビューまでの過程をひとつのCERと呼ぶことにはあまり異論はないのではないかと思います*。また、患者さんの参加という点でもCERと共通点があります。推奨作成の過程も科学的に進めることができるのであれば、推奨も含めてひとつのCERであると言っていいのではないでしょうか。このような考えを認めるのであれば、”診療ガイドライン作成はCERを行うことである”ということになり、診療ガイドライン作成に参加され尽力された方の学問的業績として取り扱うべきであるということになります。

システマティックレビュー/メタアナリシスの論文として発表するだけでなく、決断分析なども含めた推奨までの過程をCERの論文として発表することを今後推進すべきではないでしょうか。そうすることで、推奨作成の過程も含めて、ピアレビューを受けたうえで、出版され、それらの蓄積を束ねる形で、診療ガイドラインを作成することが可能になります。

文献:——–
Asche CV ed.: Applying Comparative Effectiveness Data to Medical Decision Making: A Practical Guide. 2016, Adis (Springer International Publishing Switzerland) この本にはCERの定義について、IOMだけでなく、NIH、AHRQ、PCORI、Federal Coordinating Council for Comparative Effectiveness Researchの定義も記載されています。

*もともとIOMは2011年の時点で、システマティックレビューの定義のなかで、システマティックレビューは”scientific investigation”科学的研究であると述べています。 ”A systematic review is a scientific investigation that focuses on a specific question and uses explicit, preplanned scientific methods to identify, select, assess, and summarize the findings of individual, relevant studies. ” (Clinical Practice Guidelines We Can Trust, 2011) また、多くのシステマティックレビュー/メタアナリシスの論文がさまざなジャーナルに発表されていて、システマティックレビュー/メタアナリシスは学問的な活動の成果であることについては異論はないと思います。さらに、CERの条件にあえば、CERとしても成立します。

PubMed E-utilitiesとpmSearch

PubMedで検索を行う際には、ほとんどの人はPubMedのウェブサイトを開いて、検索語句、検索式を入力して検索し、得られた結果をMEDLINE形式あるいはXML形式でダウンロードして利用していると思います。

PubMedにはE-utilitiesというのがあって、検索語句や検索式をデータベースに直接送信して、結果を引き出すことができるようになっています。 PubMed Utilities Help に解説があります。

これを利用して、作成した検索式からPubMedのホームページを開くことなく、直接検索結果を引き出して、文献リストを表示するウェブページpmSearchを作成しました。Recordで作成した文献リストでさまざまな処理が可能です。このブログのメニューのSR CPG Web Toolsからリンクしてあります。

pmSearchはJavaScript, jQueryを使って作成しました。作成した文献リストからバイアスリスク、非直接性を評価し、メタアナリシスを実行することもできます。

PRISMA statements

PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) PRISMAはシステマティックレビューとメタアナリシスにおける報告のための項目のエビデンスに基づく最小のセットで、これらの論文を執筆する際のガイダンスです。ネットワークメタアナリシス、診断精度研究のメタアナリシスなどについても発表されています。

Scopingスコーピング Tricco AC, et al: PRISMA Extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR): Checklist and Explanation. Ann Intern Med 2018;169:467-473. PMID: 30178033

DTA診断精度研究 McInnes MDF, et al: Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies: The PRISMA-DTA Statement. JAMA 2018;319:388-396. PMID: 29362800

Harms害の研究 Zorzela L, et al: PRISMA harms checklist: improving harms reporting in systematic reviews. BMJ 2016;352:i157. PMID: 26830668

Network meta-analysisネットワークメタアナリシス Hutton B, et al: The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med 2015;162:777-84. PMID: 26030634

Individual Participants Data Meta-analysis IPDメタアナリシス Stewart LA, et al: Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses of individual participant data: the PRISMA-IPD Statement. JAMA 2015;313:1657-65. PMID: 25919529

Protocol プロトコール Shamseer L, et al: Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: elaboration and explanation. BMJ 2015;350:g7647. PMID: 25555855

Interventions 介入研究 Moher D, et al: Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ 2009;339:b2535. PMID: 19622551

Interventions 介入研究(詳細版)Liberati A, et al: The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ 2009;339:b2700. PMID: 19622552