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Multi-Criteria Decision Analysis (MCDA)のステップ

International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 国際医薬経済・アウトカム研究学会の ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task ForceがMCDAに関するガイダンスをReport 1およびReport 2として2016年に発表しています。

Steps in a value measurement MCDA process として8つのステップが挙げられています。Value measurementという言葉が用いられ、薬物療法の価値を定量的に評価するという意味だと思われます。

1.Defining the decision problem
2.Selecting and structuring criteria
3.Measuring performance
4.Scoring alternatives
5.Weighting criteria
6.Calculating aggregate scores
7.Dealing with uncertainty
8.Reporting and examination of findings

Report 2ではこれらに基づいたチェックリストも掲載されています。

診療ガイドライン作成のプロセスにおけるステップをこれらに対応してリストアップすると次の様になると思います。（これは、著者が作成したものです。）

1.Finding KCI and formulating CQ
2.Setting outcomes
3.Calculating effect estimates with SR
4.Comparing absolute effects
5.Setting importance of outcomes
6.Evaluating benefits and harms
7.Doing sensitivity analysis
8.Developing SoF and EtD framework with graphs

* KCI: Key Clinical Issue, CQ: Clilnical Question, SR: Systematic Review, SoF: Summary of Findings, EtD: Evidence-to-Decision . SoF、EtDはGrading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approachに基づくステップです。

同じ概念を異なる言葉で表現しているため、異なる作業のようにみえますが、実際には同じ作業のものが多いです。しかし、4のscoringとabsolute effectsは同じではありません。6のaggregate scoresの計算と単なるbenefit-harmの評価も違います。

最近GRADE concept paperとしてDefining certainty of net benefitという論文が発表されています。この中で、アメリカUSPSTFの”certainty of net benefit”のことも引用されていますし、イギリスNICEのDecision Analylsisの活用についても触れられており、GRADE working groupもDecision modellingやDecision analysisについて検討中であると述べています。ただし、ISPORの論文は引用されていません。この論文で”A stepwise approach to determining the certainty of the net effect estimate”では以下のステップが記述されています。

1.Determine the outcomes to be combined.
2.Determine the quantified relative importance for each outcome.
3.Combine the importance-adjusted effect estimates.
4.Classify the precision of the net effect estimate.
5.Consider the certainty of effect estimates for outcomes that are critical to the likelihood of net benefit.
6.Determine if certainty of net benefit changes across a reasonable range of relative importance.

USPSTFの推奨Gradeについてはこの論文でも取り上げられていますが、MCDAという言葉は出てきません。しかし、複数の益と害のアウトカムに対する介入の効果を全体として定量的に評価することはMCDAそのものです。

Appendixとして、実例とnet effect estimateの計算法が紹介されていますが、効果推定値は”are expressed using the same units of measure”そして、”are independent and not correlated with each other”と制限がつけられています。価値関数という考えは取り入れられていません。

また、”Classification of precision of net effect estimate”ではNet benefit, Likely net benefit, Possible net benefit, Possibly no net benefit or harm, Net benefit or harm likely near zero, Possible net harm, Likely net harm, Net harmに分類しています。それぞれが、High certainty of net benefit, Moderate certainty of net benefit, Low certainty of net benefit, Very low certainty of net benefit or harm, Moderate certainty of little net benefit or harm, Low certainty of net harm, Moderate certainty of net harm, High certainty of net harmに対応するそうです。

References:
1. Thokala P, Devlin N, Marsh K, Baltussen R, Boysen M, Kalo Z, Longrenn T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Ijzerman M: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–An Introduction: Report 1 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:1-13. PMID: 26797229
2. Marsh K, IJzerman M, Thokala P, Baltussen R, Boysen M, Kaló Z, Lönngren T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Devlin N, ISPOR Task Force: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–Emerging Good Practices: Report 2 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:125-37. PMID: 27021745
3.Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, Iorio A, Ansari MT, Murad MH, Meerpohl JJ, Qaseem A, Hultcrantz M, Schünemann HJ, Guyatt G, GRADE Working Group: Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. PMID: 31167868

SELFIE project

SELFIEは複数の疾患を抱える人たちを経済的面も含めて持続可能なより良いケアを提供しようというEUのオランダ、オーストリア、クロアチア、ドイツ、ハンガリー、ノルウェー、スペイン、英国の多国間共同プロジェクトだそうです。

SELFIE (Sustainable intEgrated chronic care modeLs for multi-morbidity: delivery, FInancing, and performancE) is a Horizon2020 funded EU project that aims to contribute to the improvement of person-centred care for persons with multi-morbidity by proposing evidence-based, economically sustainable, integrated care programmes that stimulate cooperation across health and social care and are supported by appropriate financing and payment schemes.

論文も発表されており、全文が公開されています。Rutten-van Mölken M, et al: Strengthening the evidence-base of integrated care for people with multi-morbidity in Europe using Multi-Criteria Decision Analysis (MCDA). BMC Health Serv Res 2018;18:576. PMID: 30041653

臨床研究の多国間プロジェクトの進め方として、また研究目標の設定、益と害の解析方法など参考になる点が多々あると思います。

FDAのBenefit-Risk Assessment（続き）

The Food and Drug Administration Safety and Innovation Actが2012年に発効し、その Section 905はFDAのCenter for Drug Evaluation and Research (CDER) に対して新薬の承認にあたり、構造化されたbenefit-risk assessment frameworkを実施することを求めることになりました。 2018年CDERは、Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making. Draft PDUFA VI Implementation Plan (FY 2018-2022)を発表しています。こちらからダウンロードできます。

さらに、同じく2012年に, FDAのCenter for Devices and Radiological Health (CDRH) はGuidance to clarify the principal benefit-risk assessmentというガイダンスを発表し、“patient tolerance for risk and perspective on benefit”すなわち「患者のリスクに対する許容度とベネフィットに対する視点を承認のレビューの際に追加のファクターとして考慮することを発表しました。その後、CDRHは2013年Patient Preference Initiativeというプロジェクトを開始し、Medical Device Advisory Committee (MDAC) に患者のパネルの参加について方針を定めたそうです。 CDRHのMedical Device Innovation Consortium MDICは、The MDIC Patient Centered Benefit-Risk (PCBR) Projectを2013年に開始し、MEDICAL DEVICE INNOVATION CONSORTIUM (MDIC) PATIENT CENTERED BENEFIT-RISK PROJECT REPORT: A Framework for Incorporating Information on Patient Preferences Regarding Benefit and Risk into Regulatory Assessments of New Medical Technologyという報告書を2015年に発行しました。こちらからダウンロードができますが登録が必要。

CDRH Patient Engagementも見てください。いろいろな資料が掲載されています。Patient and Public Involvementも重要な課題です。

論文としては、
Johnson FR, Zhou M: Patient Preferences in Regulatory Benefit-Risk Assessments: A US Perspective. Value Health 2016;19:741-745. PMID: 27712700が発表されています。 Role of Patient Preferences患者の選好の役割については、”Weighing benefits and risks of new health technologies requires not only assessing the available scientific evidence but also making societal value judgments about the relative importance of benefits and risks measured in different, noncomparable units.” と記述されており、単なる効果推定値の値、すなわち効果の大きさと不確実性だけでなく、価値観に基づく、ベネフィットとリスクの評価が必要なことが述べられています。この文章を読むだけで、①ランダム化比較試験などで得られた科学的エビデンスの評価だけでは、ベネフィットとリスクの評価はできない、②ベネフィットとリスクの相対的な重要性に関する社会的な価値判断が必要、③ベネフィットとリスクは比較ができない異なる尺度で測定が行われている、ということが分かります。

さらに、
Ho M, Saha A, McCleary KK, Levitan B, Christopher S, Zandlo K, Braithwaite RS, Hauber AB, Medical Device Innovation Consortium’s Patient Centered Benefit-Risk Steering Committee: A Framework for Incorporating Patient Preferences Regarding Benefits and Risks into Regulatory Assessment of Medical Technologies. Value Health 2016;19:746-750. PMID: 27712701 には具体的な手法について記述されています。この論文の中にMDIC’s Preference Assessment Methodology Catalogがあり、Table 2-List of methods included in the Catalog には、Prefrence選好の評価法に関してさまざまな方法がまとめられています。

表2-カタログに含まれる方法のリスト

グループ	方法
Structured weighting 構造化された重みづけ	Simple direct weighting 単純直接重みづけ Ranking excercises ランキングエクササイズ Swing weighting スウィングウェイティング Point allocation ポイント配置 Analytic hierarchy process 分析的階層法 Outranking methods アウトランキング法
Health-state utility健康状態効用	Time trade-off 時間得失法 Standard gamble 標準賭け法
Stated preference表明選好	Direct-assessment questions 直接評価質問 Threshold technique 閾値テクニック Conjoint analysis and discrete-choice experiments コンジョイント分析および離散選択分析 Best-worst scaling exercises 最善最悪スケーリングエクササイズ
Revealed preference 顕示選好	Patient preference trials 患者選好試験 Direct questions in clinical trials 臨床試験における直接質問

FDAもEMAもほとんど同じ考え方で定量的なベネフィットとリスクの評価法Quantitative Benefit-Risk Assessmentを模索してきたことが分かります。

診療ガイドライン作成時に益と害の評価をどのように行うかは重要なテーマですが、”効果推定値の大きさと不確実性”と”益と害の大きさとバランスの不確実性または正味の益の不確実性”は同じではないということを認識する必要があります。益と害の評価には価値観が関係します。また、これはComparative Effectiveness Research (CER)の理解とも関係します。なお、リスクRiskは害Harmと同じ意味で用いられています。また、PreferenceとValueも同じ意味で用いられています。

前の投稿FDAのBenefit-Risk Assessment Frameworkはこちら。

Comparative Effectiveness Research (CER)比較効果研究

2009年1月15日、当時のオバマ大統領が一般教書演説の中で、CER 比較効果研究の推進について述べ、11億ドルの予算がつけられ、その後の医学研究、医療に大きな影響を与えることになりました。Institute of Medicine (IOM, 現National Academy of Medicine, NAM)のCERの定義は以下の通りです。

“The generation and synthesis of evidence that compares the benefits and harms of alternative methods to prevent, diagnose, treat, and monitor a clinical condition, or to improve the delivery of care. The purpose of CER is to assist consumers, clinicians, purchasers, and policy makers to make informed decisions that will improve health care at both the individual and population levels.”

“比較効果研究CERは臨床状態の予防、診断、治療、モニターのためあるいはケアの供給を改善するための方法の選択肢の益と害を比較するエビデンスの生成と統合を行うことである。CERの目的は個人および集団の両方で、消費者、臨床家、購入者と政策決定者が、ヘルスケアを改善するであろう、情報を与えられた上での決断を支援することである。”

さらに、CERの6つの特徴として以下の項目があげられている。
1．目的は特定の臨床決断に情報をあたえること。
2．それぞれが最善の医療となる可能性のある少なくとも2つの介入の選択肢を比較すること。
3．群（population）および亜群レベルで患者アウトカムを取り扱い記述すること。
4．益だけでなく害を含む患者にとって重要なアウトカムを測定すること。
5．対象となる決断に適切な研究手法およびデータソースを用いること。
6．介入が用いられるであろうセッティングに可能な限り近いセッティングで行われる。

定義およびこれらの項目からCERに関するキーワードをあげると以下のようになるでしょう。
①Effectivenessすなわち実臨床における効果、②患者中心アウトカム、③益と害の評価、④決断支援、⑤選択肢の比較、⑥すべてのステークホルダーの最大限の参加・貢献および結果の活用、⑦エビデンスの生成と統合（一次研究と二次研究であるシステマティックレビュー/メタアナリシス）

PubMed Special Queries: Directory of Topic-Specific PubMed QueriesにはComparative Effectiveness Researchの検索式が用意されており、Research Categoryとして、
　〇Randomized controlled trials,
　〇Observational Studies (cohort, administrative　data,　registries,　and　electronic　health　records),　
　〇Systematic　Reviews,　Simulations,　Models、
Selected Topicsとして、
　〇Health Disparities,
　〇Costs and Cost Analysis,　
　〇Comparative Effectiveness Research as Subject
が検索語句と組み合わせてPubMed検索ができるようになっています。これらのいずれか一つあるいはすべてを選択して検索ができます。

Randomized controlled trialsではrandomized controlled trial[pt]よりもより多くの文献が引き出され、一方Cochraneのランダム化比較試験のフィルターよりも少ない文献が引き出されます。

Comparative Effectiveness Research as Subjectを組み合わせると数は少ないですが、臨床へのインパクトがありそうな論文が引き出されてきます。

たとえば、acute appendicitisで検索したところ、28件の論文が引き出されましたが、その中の2番目の論文は、Ehlers AP, Davidson GH, Deeney K, Talan DA, Flum DR, Lavallee DC: Methods for Incorporating Stakeholder Engagement into Clinical Trial Design. EGEMS (Wash DC) 2017;5:4. PMID: 29930955で、CERの考え方、Patient-centered outcomeの重視、研究デザイン策定の段階から、患者さんを含む利害関係者の参加を求めるなど、臨床研究における新しい試みが追及されていることがわかります。