Clinical Practice Guideline – ページ 9

SARS-CoV-2に関する文献検索

PubMedを以下の検索式で検索してみます。Searchの部分をクリックするとPubMedが開かれて検索結果が表示されます。新規タブで新規ウインドウに表示されます。

検索式1 ：フリー・フルテキストでヒトを対象にした英語と日本語の2019-2020年の文献に限定しています。重要な論文でもフリー・フルテキストでない論文は出てきません。 -> Search 1
検索式2：それも含めた検索はこちら。->Search 2

検索式1： (sars-cov-2 OR covid-19 OR “new coronavirus” OR “novel coronavirus”) AND 2019:2020[dp] AND humans[mh] AND (english[la] OR japanese[la]) AND “loattrfree full text”[sb]
または
検索式2： (sars-cov-2 OR covid-19 OR “new coronavirus” OR “novel coronavirus”) AND 2019:2020[dp] AND humans[mh] AND (english[la] OR japanese[la])

humans[mh]を除いた検索式は以下の通りになります。ヒトを対象にした研究に限定しないので、引き出される文献数が多くなります。Searchの部分をクリックしてください。
検索式3：フリー・フルテキストで英語と日本語の2019-2020年の文献です。->Search 3
検索式4：フリー・フルテキスト以外の論文も含める検索はこちら。->Search 4
検索式5：出版年月日とMeSH用語による制限のない、引き出される文献数が最も多い検索式はこちら。 ->Search 5

検索式3： (sars-cov-2 OR covid-19 OR “new coronavirus” OR “novel coronavirus”) AND 2019:2020[dp] AND (english[la] OR japanese[la]) AND “loattrfree full text”[sb]
または
検索式4： (sars-cov-2 OR covid-19 OR “new coronavirus” OR “novel coronavirus”) AND 2019:2020[dp] AND (english[la] OR japanese[la])
または
検索式5：sars-cov-2 OR covid-19 OR “new coronavirus” OR “novel coronavirus”

Searchの部分をクリックした場合、その検索式をPubMed側にGETメソッドで送り、結果が表示されるので、その時点の最新の検索結果が表示されます。

さて、検索式1の結果を見ると、中国の武漢の医師を中心としたグループからGRADEアプローチに準じた”Rapid advice guideline”が発表されています。

Jin YH, Cai L, Cheng ZS, Cheng H, Deng T, Fan YP, Fang C, Huang D, Huang LQ, Huang Q, Han Y, Hu B, Hu F, Li BH, Li YR, Liang K, Lin LK, Luo LS, Ma J, Ma LL, Peng ZY, Pan YB, Pan ZY, Ren XQ, Sun HM, Wang Y, Wang YY, Weng H, Wei CJ, Wu DF, Xia J, Xiong Y, Xu HB, Yao XM, Yuan YF, Ye TS, Zhang XC, Zhang YW, Zhang YG, Zhang HM, Zhao Y, Zhao MJ, Zi H, Zeng XT, Wang YY, Wang XH; , for the Zhongnan Hospital of Wuhan University Novel Coronavirus Management and Research Team, Evidence-Based Medicine Chapter of China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care (CPAM). A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Mil Med Res. 2020 Feb 6;7(1):4. doi: 10.1186/s40779-020-0233-6. PMID: 32029004; PMCID: PMC7003341.

スピードがすごいですね。診療ガイドライン作成方法論についてはだいぶ前から学習を進めていた、あるいは方法論の専門家が育成されていたということなのでしょう。

PubMedを開くとCenters for Disease Control and Prevention (CDC)のCoronavirus (COVID-19)に関するページへのリンクとNational Institutes of Health (NIH)のCoronavirus (COVID-19)の研究に関するページへのリンクが表示されます。

信頼できる診療ガイドライン作成とCOI

全米科学アカデミー医学研究所Institute of Medicine (IOM, 現全米医学アカデミーNational Academy of Medicine, NAM) は2011年に”Clinical Practice Guidelines We Can Trust“を発表しています。まさに「信頼できる診療ガイドライン」です。

その中で、”第4章信頼できる診療ガイドライン作成のための現在最善の方法とスタンダードの提言：パート1 作業の開始”でConflict of Interest (COI)利益相反に関するスタンダードが述べられています。

COIの申告、開示、管理は診療ガイドライン作成の過程の透明性確保のために必須であり、その目的は信頼できる診療ガイドラインを作成することです。この第4章はCOIに限定した議論ではなく、信頼できる診療ガイドラインを作成するために必須の事項の一つとして、COIの申告、開示、管理を位置付けています。COIについてはGuidelines International Network (G-I-N)も声明を発表していますが、こちらはCOIが中心の声明で、9つの原則について述べています。日本医学会からは「日本医学会診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンス2017年」が発表されておりCOIについて詳しく述べられています。

COIは経済的COIだけではなく、知的COI Intellectual COIも問題になります。American Heart Association/the American College of Cardiology (ACC/AHA)その他9つの学会から2017年に出された高血圧の診療ガイドラインに対し、アメリカ家庭医学アカデミーは、作成プロセスの問題、より低い目標血圧によるベネフィットがわずかなことから支持しないことを決定したそうです(Miyazaki K 2018)。特に知的COIの問題、すなわちSPRINT試験の代表がガイドラインパネルの議長を務めたことが問題視されています。

IOMの”第4章信頼できる診療ガイドライン作成のための現在最善の方法とスタンダードの提言：パート1 作業の開始”のまとめの項は以下の通りです。

透明性の確保
1.1 CPG (Clinical Practice Guideline)の作成と資金調達の過程は明確、詳細で公衆がアクセスできるようにすべきである。
利益相反（COI）の管理
2.1 ガイドライン作成グループ（GDG, Guideline Development Group）の選任に先立ち、参加を考慮中の個人は作成グループの活動との間でCOIを生じうるすべての利益と活動を招集者に書面で申告すべきである。
・申告は現在の、そして計画されている、CPGの想定されるスコープに関連する商業的（そこから収入のかなりの部分を得ている業務・サービスも含む）、非商業的、知的、患者‐公衆に関する活動のすべてを反映すべきである。
2.2 GDG内でのCOIの申告：
・GDGメンバーのすべてのCOIはその仕事を開始する前に報告され、これから形成されるであろう作成グループによって議論されるべきである。
・各パネルメンバーはそのCOIが診療ガイドライン作成プロセスあるいは個別推奨にどのように影響しうるかを説明すべきである。
2.3 （株式などの）処分
・GDGメンバーは各自および家族が保有する経済的投資を自ら売却・処分すべきで、その利益が診療ガイドラインの推奨により影響を受けうる企業体のマーケティングあるいはアドバイザリーボードに参加すべきではない。
2.4 適用除外Exclusions
・可能な限りGDGメンバーはCOIを有するべきではない。
・いくつかの状況では、メンバーは診療ガイドラインに関連のあるサービスから収入のかなりの部分を得ている関連のある臨床専門家のような、COIを有するメンバーなしで、その仕事を遂行できないかもしれない。
・COIを有するメンバーはGDGの少数派にとどめるべきである。
・議長あるいは副議長はCOIを有する者であってはならない。
・資金提供者はCPG作成で何らかの役割を持ってはならない。
ガイドライン作成グループの構成
3.1 GDGは方法論の専門家、臨床家、そして診療ガイドラインで影響を受けるであろう集団などさまざまな人々から構成され、多くの専門分野のバランスがとれた構成にすべきである。
3.2 患者と市民の参画は現在の患者あるいは疾患経験者、患者支援者あるいは患者・医療利用者団体の代表者をGDGに含むことで（少なくともクリニカルクエスチョン作成時点と診療ガイドライン草稿のレビューの時点で）強化すべきである。
3.3 エビデンスの批判的吟味のトレーニングを含む、患者と医療利用者の代表の効果的な参加を増やす戦略がGDGにより採用されるべきである。
診療ガイドライン-システマティックレビューの交差(Intersection)
4.1 診療ガイドライン作成者はInstitute of Medicineの比較効果研究のシステマティックレビューのスタンダードにより設定された基準を満たすシステマティックレビューを用いるべきである。
4.2 システマティックレビューが特定のガイドラインに情報を与えるために特異的に実施される時は、GDGとシステマティックレビューチームは両者のスコープ、アプローチ、そしてアウトプットについて協働すべきである。

COIのことだけを論じるのではなく、いかに透明性を確保し、いかに信頼できる診療ガイドラインをつくるかという観点で議論することが重要ではないかと思います。

Bias adjustment thresholds

2019年にAnnals of Internal MedicineにPhillippo DMらからネットワークメタアナリシスによるエビデンスの確実性からさらに臨床決断へのバイアスの影響を評価する方法について新しい手法が報告されました(1)。GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)のエビデンス総体の確実性の評価方法(2, 3)と比較した結果が述べられています。

Bias adjustment thresholdsを用いる方法です。GRADEアプローチではバイアスリスク、非直接性、不精確性、非一貫性、出版バイアスを評価し、複数の研究をまとめたエビデンス総体の確実性の評価を行いますが、直接、臨床決断あるいは推奨への影響を評価するわけではありません。Phillippo DMらの方法では、臨床決断を逆転させるバイアスの閾値を評価し、実際の研究の結果に対してそれ以上のバイアスの影響があるかどうかを判断して、臨床決断が逆転しうるかどうかを解析しています。実際にGRADEの方法を用いた場合と異なる結論が得られることが示されています。

Phillippo DMらの論文は、もともと2016年に発表された同じグループのCaldwell DMらの論文(4)がもとになっています。さらに、2018年にはJournal of Royal Statistical SocietyのSeries AにPhillippo DM, Dias S, Ades AEらの論文(5)として発表されています。Journal of Royal Statistical Societyには2009年にTurner RMらのバイアスの定量的モデル化の論文(6)が発表されており、当然のことながら引用されています。

ネットワークメタアナリシスだけでなく通常のペア比較のメタアナリシスについても同じ手法が適用可能です。非常に重要な論文だと思います。

文献：
(1) Phillippo DM, Dias S, Welton NJ, Caldwell DM, Taske N, Ades AE: Threshold Analysis as an Alternative to GRADE for Assessing Confidence in Guideline Recommendations Based on Network Meta-analyses. Ann Intern Med 2019;170:538-546. PMID: 30909295
(2) Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, Brozek J, Glasziou P, Alonso-Coello P, Atkins D, Kunz R, Montori V, Jaeschke R, Rind D, Dahm P, Akl EA, Meerpohl J, Vist G, Berliner E, Norris S, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ: GRADE guidelines: 11. Making an overall rating of confidence in effect estimates for a single outcome and for all outcomes. J Clin Epidemiol 2013;66:151-7. PMID: 22542023
(3) Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Vist GE, Falck-Ytter Y, Meerpohl J, Norris S, Guyatt GH: GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011;64:401-6. PMID: 21208779
(4) Caldwell DM, Ades AE, Dias S, Watkins S, Li T, Taske N, Naidoo B, Welton NJ: A threshold analysis assessed the credibility of conclusions from network meta-analysis. J Clin Epidemiol 2016;80:68-76. PMID: 27430731
(5) Phillippo DM, Dias S, Ades AE, Didelez V, Welton NJ: Sensitivity of treatment recommendations to bias in network meta-analysis. J R Stat Soc Ser A Stat Soc 2018;181:843-867. PMID: 30449954
(6) Turner RM, Spiegelhalter DJ, Smith GC, Thompson SG: Bias modelling in evidence synthesis. J R Stat Soc Ser A Stat Soc 2009;172:21-47. PMID: 19381328

下の図を見て、バイアスの効果についてちょっと考えてみてください。

Bias effects. RR: Risk Ratio; Log (Natural logarithm) of RR normally distribute and are additive, while on ratio scale RR is multiplicative.

Bayesian meta-analysis of DTA with imperfect reference standard

診断精度研究Diagnostic Test Accuracy (DTA) Studyでは参照基準が完全であること、すなわち参照基準の感度・特異度が100%であることを前提として、インデックス診断法の感度・特異度を求めているが、実際には参照基準が不完全な場合が多い。参照基準が不完全な場合には、参照基準で陽性と判定された例には、偽陽性の例が含まれるため疾患群には非疾患群の一部が含まれるとともに、陰性と判定された例には、偽陰性の例が含まれるため非疾患群に疾患群の一部が含まれてしまう。そのため、有病率を直接知ることができなくなるとともに、参照基準で分類された疾患群、非疾患群における評価診断法の感度・特異度は真の値の推定値とはなりえないことになる。

また、メタアナリシスで感度・特異度の統合値を算出する場合、研究によって異なる参照基準が用いられている場合もある。また、インデックス診断法と参照基準の間に相関がある場合はそれによる値の調整が必要である。このような場合に対処可能な、ベイジアンアプローチによるメタアナリシスの手法、BUGSコード、RスクリプトがDendukuri Nらによって報告されている。Nandini Dendukuriは自身のウェブサイトでこれらの情報を公開している。

Dendukuri N, Schiller I, Joseph L, Pai M: Bayesian meta-analysis of the accuracy of a test for tuberculous pleuritis in the absence of a gold standard reference. Biometrics 2012;68:1285-93. PMID: 22568612

Dendukuri N, Joseph L: Bayesian approaches to modeling the conditional dependence between multiple diagnostic tests. Biometrics 2001;57:158-67. PMID: 11252592

彼女の作成したBUGSコード、Rスクリプトにさらに、Forest plotを作成するRスクリプトを追加し、データをExcelで用意すれば、一度に解析を実行し、結果を出力するウェブツールを用意した。useRsのメタアナリシスの#5. Dendukuri Nのモデルを用いるR、BRugs、OpenBUGSによる診断精度（Diagnostic Test Accuracy, DTA)研究のベイジアンメタアナリシスである。実際のデータ処理は自分のPCでRとOpenBUGSで行うので、あらかじめRとOpenBUGSのインストールが必要で、さらにRのパッケージでtcltk2、BRugs、forestplotが必要である。これらのパッケージはPのスクリプトを最初にRで実行すれば自動でインストールしてくれる。これらのパッケージの作者その他の情報についてはuseRsを参照していただきたい。

これらについては以前、国際医学情報センターの医学情報誌のあいみっくに発表しているのでそれらも参照されたい。
森實敏夫：医学統計学シリーズ第46回 RとOpenBUGSによる診断法のベイジアンメタアナリシスからForest plot作成まで。2018年6月。
森實敏夫：医学統計学シリーズ　第26回　参照基準が不完全な場合の診断法のメタアナリシス。2013年9月。
森實敏夫：医学統計学シリーズ　第25回　診断法のベイジアンメタアナリシス。2013年6月。