Medical Decision Making – ページ 7

Multi-Criteria Decision Analysis (MCDA)のステップ

International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 国際医薬経済・アウトカム研究学会の ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task ForceがMCDAに関するガイダンスをReport 1およびReport 2として2016年に発表しています。

Steps in a value measurement MCDA process として8つのステップが挙げられています。Value measurementという言葉が用いられ、薬物療法の価値を定量的に評価するという意味だと思われます。

1.Defining the decision problem
2.Selecting and structuring criteria
3.Measuring performance
4.Scoring alternatives
5.Weighting criteria
6.Calculating aggregate scores
7.Dealing with uncertainty
8.Reporting and examination of findings

Report 2ではこれらに基づいたチェックリストも掲載されています。

診療ガイドライン作成のプロセスにおけるステップをこれらに対応してリストアップすると次の様になると思います。（これは、著者が作成したものです。）

1.Finding KCI and formulating CQ
2.Setting outcomes
3.Calculating effect estimates with SR
4.Comparing absolute effects
5.Setting importance of outcomes
6.Evaluating benefits and harms
7.Doing sensitivity analysis
8.Developing SoF and EtD framework with graphs

* KCI: Key Clinical Issue, CQ: Clilnical Question, SR: Systematic Review, SoF: Summary of Findings, EtD: Evidence-to-Decision . SoF、EtDはGrading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approachに基づくステップです。

同じ概念を異なる言葉で表現しているため、異なる作業のようにみえますが、実際には同じ作業のものが多いです。しかし、4のscoringとabsolute effectsは同じではありません。6のaggregate scoresの計算と単なるbenefit-harmの評価も違います。

最近GRADE concept paperとしてDefining certainty of net benefitという論文が発表されています。この中で、アメリカUSPSTFの”certainty of net benefit”のことも引用されていますし、イギリスNICEのDecision Analylsisの活用についても触れられており、GRADE working groupもDecision modellingやDecision analysisについて検討中であると述べています。ただし、ISPORの論文は引用されていません。この論文で”A stepwise approach to determining the certainty of the net effect estimate”では以下のステップが記述されています。

1.Determine the outcomes to be combined.
2.Determine the quantified relative importance for each outcome.
3.Combine the importance-adjusted effect estimates.
4.Classify the precision of the net effect estimate.
5.Consider the certainty of effect estimates for outcomes that are critical to the likelihood of net benefit.
6.Determine if certainty of net benefit changes across a reasonable range of relative importance.

USPSTFの推奨Gradeについてはこの論文でも取り上げられていますが、MCDAという言葉は出てきません。しかし、複数の益と害のアウトカムに対する介入の効果を全体として定量的に評価することはMCDAそのものです。

Appendixとして、実例とnet effect estimateの計算法が紹介されていますが、効果推定値は”are expressed using the same units of measure”そして、”are independent and not correlated with each other”と制限がつけられています。価値関数という考えは取り入れられていません。

また、”Classification of precision of net effect estimate”ではNet benefit, Likely net benefit, Possible net benefit, Possibly no net benefit or harm, Net benefit or harm likely near zero, Possible net harm, Likely net harm, Net harmに分類しています。それぞれが、High certainty of net benefit, Moderate certainty of net benefit, Low certainty of net benefit, Very low certainty of net benefit or harm, Moderate certainty of little net benefit or harm, Low certainty of net harm, Moderate certainty of net harm, High certainty of net harmに対応するそうです。

References:
1. Thokala P, Devlin N, Marsh K, Baltussen R, Boysen M, Kalo Z, Longrenn T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Ijzerman M: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–An Introduction: Report 1 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:1-13. PMID: 26797229
2. Marsh K, IJzerman M, Thokala P, Baltussen R, Boysen M, Kaló Z, Lönngren T, Mussen F, Peacock S, Watkins J, Devlin N, ISPOR Task Force: Multiple Criteria Decision Analysis for Health Care Decision Making–Emerging Good Practices: Report 2 of the ISPOR MCDA Emerging Good Practices Task Force. Value Health 2016;19:125-37. PMID: 27021745
3.Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, Iorio A, Ansari MT, Murad MH, Meerpohl JJ, Qaseem A, Hultcrantz M, Schünemann HJ, Guyatt G, GRADE Working Group: Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. PMID: 31167868

FDAのBenefit-Risk Assessment（続き）

The Food and Drug Administration Safety and Innovation Actが2012年に発効し、その Section 905はFDAのCenter for Drug Evaluation and Research (CDER) に対して新薬の承認にあたり、構造化されたbenefit-risk assessment frameworkを実施することを求めることになりました。 2018年CDERは、Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making. Draft PDUFA VI Implementation Plan (FY 2018-2022)を発表しています。こちらからダウンロードできます。

さらに、同じく2012年に, FDAのCenter for Devices and Radiological Health (CDRH) はGuidance to clarify the principal benefit-risk assessmentというガイダンスを発表し、“patient tolerance for risk and perspective on benefit”すなわち「患者のリスクに対する許容度とベネフィットに対する視点を承認のレビューの際に追加のファクターとして考慮することを発表しました。その後、CDRHは2013年Patient Preference Initiativeというプロジェクトを開始し、Medical Device Advisory Committee (MDAC) に患者のパネルの参加について方針を定めたそうです。 CDRHのMedical Device Innovation Consortium MDICは、The MDIC Patient Centered Benefit-Risk (PCBR) Projectを2013年に開始し、MEDICAL DEVICE INNOVATION CONSORTIUM (MDIC) PATIENT CENTERED BENEFIT-RISK PROJECT REPORT: A Framework for Incorporating Information on Patient Preferences Regarding Benefit and Risk into Regulatory Assessments of New Medical Technologyという報告書を2015年に発行しました。こちらからダウンロードができますが登録が必要。

CDRH Patient Engagementも見てください。いろいろな資料が掲載されています。Patient and Public Involvementも重要な課題です。

論文としては、
Johnson FR, Zhou M: Patient Preferences in Regulatory Benefit-Risk Assessments: A US Perspective. Value Health 2016;19:741-745. PMID: 27712700が発表されています。 Role of Patient Preferences患者の選好の役割については、”Weighing benefits and risks of new health technologies requires not only assessing the available scientific evidence but also making societal value judgments about the relative importance of benefits and risks measured in different, noncomparable units.” と記述されており、単なる効果推定値の値、すなわち効果の大きさと不確実性だけでなく、価値観に基づく、ベネフィットとリスクの評価が必要なことが述べられています。この文章を読むだけで、①ランダム化比較試験などで得られた科学的エビデンスの評価だけでは、ベネフィットとリスクの評価はできない、②ベネフィットとリスクの相対的な重要性に関する社会的な価値判断が必要、③ベネフィットとリスクは比較ができない異なる尺度で測定が行われている、ということが分かります。

さらに、
Ho M, Saha A, McCleary KK, Levitan B, Christopher S, Zandlo K, Braithwaite RS, Hauber AB, Medical Device Innovation Consortium’s Patient Centered Benefit-Risk Steering Committee: A Framework for Incorporating Patient Preferences Regarding Benefits and Risks into Regulatory Assessment of Medical Technologies. Value Health 2016;19:746-750. PMID: 27712701 には具体的な手法について記述されています。この論文の中にMDIC’s Preference Assessment Methodology Catalogがあり、Table 2-List of methods included in the Catalog には、Prefrence選好の評価法に関してさまざまな方法がまとめられています。

表2-カタログに含まれる方法のリスト

グループ	方法
Structured weighting 構造化された重みづけ	Simple direct weighting 単純直接重みづけ Ranking excercises ランキングエクササイズ Swing weighting スウィングウェイティング Point allocation ポイント配置 Analytic hierarchy process 分析的階層法 Outranking methods アウトランキング法
Health-state utility健康状態効用	Time trade-off 時間得失法 Standard gamble 標準賭け法
Stated preference表明選好	Direct-assessment questions 直接評価質問 Threshold technique 閾値テクニック Conjoint analysis and discrete-choice experiments コンジョイント分析および離散選択分析 Best-worst scaling exercises 最善最悪スケーリングエクササイズ
Revealed preference 顕示選好	Patient preference trials 患者選好試験 Direct questions in clinical trials 臨床試験における直接質問

FDAもEMAもほとんど同じ考え方で定量的なベネフィットとリスクの評価法Quantitative Benefit-Risk Assessmentを模索してきたことが分かります。

診療ガイドライン作成時に益と害の評価をどのように行うかは重要なテーマですが、”効果推定値の大きさと不確実性”と”益と害の大きさとバランスの不確実性または正味の益の不確実性”は同じではないということを認識する必要があります。益と害の評価には価値観が関係します。また、これはComparative Effectiveness Research (CER)の理解とも関係します。なお、リスクRiskは害Harmと同じ意味で用いられています。また、PreferenceとValueも同じ意味で用いられています。

前の投稿FDAのBenefit-Risk Assessment Frameworkはこちら。

FDAのBenefit-Risk Assessment Framework

FDA U.S. Food and Drug Administration米国食品医薬品局は2013年にStructured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Makingという実行プランを発表しています。そのアップデートが2018年3月30日にDraft PDUFA VI Implementation Planとして発表されています。（PDUFAは Prescription Drug User Fee Actのことです。）この文書の中で、Benefit-Risk Framework (BRF)を強化し、コミュニケーションを促進することがFDAの使命のひとつであると述べられています。

2016年12月16日に発効したThe 21st Century Cures Act (Cures Act)によって、許認可に関わる意思決定に資するために関係のある患者の経験のデータおよび関連のある情報を構造化されたBenefit-Risk Frameworkベネフィット・リスクアセスメントの枠組みにを取り入れることに対してFDAはどのように期待しているかを述べたガイダンスを出すことが求められています。

現時点で、FDA Benefit-Risk FrameworkはDecision FactorとしてAnalysis of Condition, Current Treatment Options, Benefit, Risk, Risk Managmentが設定されており、各項目に対してEvidence and UncertaintiesとConclulsions and Reasonsを記載し、まとめとしてBenefit-Risk Summary Assessmentを記載するように作られています。

EMAのBenefit-risk methodology

EMAはEuropean Medicines Agency （欧州医薬品局）のことで、European Union (EU)欧州連合の医薬品規制当局です。EMAは医薬品の許認可の際にBenefitsがRisksを上回るかどうかを審査します。次のように述べられています:”The European Medicines Agency’s opinions are based on balancing the desired effects or ‘benefits’ of a medicine against its undesired effects or ‘risks’. The Agency can recommend the authorisation of a medicine whose benefits are judged to be greater than its risks. In contrast, a medicine whose risks outweigh its benefits cannot be recommended for marketing.”すなわち、”医薬品の望ましい効果=Benefitsベネフィットがその望ましくない効果=Risksリスクより大きいと判断された時に認可を推奨する”とのことです。

EMAは医薬品のbenefitsとrisksのアセスメントをより一定した、より透明性の高い、審査がより容易なものにするために、当局の作業の中で使用できる、Decision-making model決断モデル（意思決定モデル）を見つけるためのBenefit-risk methodology projectを2009年に開始しました。その結果を5つのWork packageとして公開しています。ただし、これらはThe Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会の見解を代表するものではなく、研究あるいは一つの例として取り扱うべきことが免責条項で述べられています。

Work packge 1 report: description of the current practice of benefit-risk assessment for centralised procedure products in the EU regulatory networkを見ると、2009年に、5か国の規制当局の42名のキーパーソンにインタビューをして当時の現状の調査をしています。インタビューの項目の中には、Benefits、Risksの理解、Benefit-risk assessmentのプロセスが含まれています。インタビューの結果、全員が”Benefit-risk balanceは専門家の判断によるものであり、許認可のプロセスで最も難しいステップである”ことを認め、”The benefit-risk balance is assessed mainly intuitively, the responsibility of an accountable senior assessor in some agencies or of a group in other agencies, as a result of extensive discussion. “と述べられています。つまり、この時点では、Benefit-riskのバランスは主に直感的に評価されていたと述べられています。

Work package 4 report: Benefit-risk tools and processesを見ると、Benefit-riskアセスメントの枠組みとしては、PrOACT-URL、モデルとしては、Multi-criteria decision analysis (MCDA) models（多基準決断分析モデル）が最も医薬品の許認可の作業プロセスに適合すること、また、これらの適用は”判断が難しい場合、異論が多い場合に有用であろう”と述べられています。具体的には、”ベネフィット・リスクのバランスが近接している、効果の臨床的意義の判断により望ましいあるいは望ましくないのいずれの方向にも傾きうる場合、多くの属性が相反する方向である場合”が上げられています。PrOACT-URLについてはPharmacoepidemiologic Reseach on Outcomes of Therapeutics by European Consortium PROTECTの解説を参照してください。MCDAについてもPROTECTに解説があります。