Medical Decision Making – ページ 7

FDAのBenefit-Risk Assessment（続き）

The Food and Drug Administration Safety and Innovation Actが2012年に発効し、その Section 905はFDAのCenter for Drug Evaluation and Research (CDER) に対して新薬の承認にあたり、構造化されたbenefit-risk assessment frameworkを実施することを求めることになりました。 2018年CDERは、Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Making. Draft PDUFA VI Implementation Plan (FY 2018-2022)を発表しています。こちらからダウンロードできます。

さらに、同じく2012年に, FDAのCenter for Devices and Radiological Health (CDRH) はGuidance to clarify the principal benefit-risk assessmentというガイダンスを発表し、“patient tolerance for risk and perspective on benefit”すなわち「患者のリスクに対する許容度とベネフィットに対する視点を承認のレビューの際に追加のファクターとして考慮することを発表しました。その後、CDRHは2013年Patient Preference Initiativeというプロジェクトを開始し、Medical Device Advisory Committee (MDAC) に患者のパネルの参加について方針を定めたそうです。 CDRHのMedical Device Innovation Consortium MDICは、The MDIC Patient Centered Benefit-Risk (PCBR) Projectを2013年に開始し、MEDICAL DEVICE INNOVATION CONSORTIUM (MDIC) PATIENT CENTERED BENEFIT-RISK PROJECT REPORT: A Framework for Incorporating Information on Patient Preferences Regarding Benefit and Risk into Regulatory Assessments of New Medical Technologyという報告書を2015年に発行しました。こちらからダウンロードができますが登録が必要。

CDRH Patient Engagementも見てください。いろいろな資料が掲載されています。Patient and Public Involvementも重要な課題です。

論文としては、
Johnson FR, Zhou M: Patient Preferences in Regulatory Benefit-Risk Assessments: A US Perspective. Value Health 2016;19:741-745. PMID: 27712700が発表されています。 Role of Patient Preferences患者の選好の役割については、”Weighing benefits and risks of new health technologies requires not only assessing the available scientific evidence but also making societal value judgments about the relative importance of benefits and risks measured in different, noncomparable units.” と記述されており、単なる効果推定値の値、すなわち効果の大きさと不確実性だけでなく、価値観に基づく、ベネフィットとリスクの評価が必要なことが述べられています。この文章を読むだけで、①ランダム化比較試験などで得られた科学的エビデンスの評価だけでは、ベネフィットとリスクの評価はできない、②ベネフィットとリスクの相対的な重要性に関する社会的な価値判断が必要、③ベネフィットとリスクは比較ができない異なる尺度で測定が行われている、ということが分かります。

さらに、
Ho M, Saha A, McCleary KK, Levitan B, Christopher S, Zandlo K, Braithwaite RS, Hauber AB, Medical Device Innovation Consortium’s Patient Centered Benefit-Risk Steering Committee: A Framework for Incorporating Patient Preferences Regarding Benefits and Risks into Regulatory Assessment of Medical Technologies. Value Health 2016;19:746-750. PMID: 27712701 には具体的な手法について記述されています。この論文の中にMDIC’s Preference Assessment Methodology Catalogがあり、Table 2-List of methods included in the Catalog には、Prefrence選好の評価法に関してさまざまな方法がまとめられています。

表2-カタログに含まれる方法のリスト

グループ	方法
Structured weighting 構造化された重みづけ	Simple direct weighting 単純直接重みづけ Ranking excercises ランキングエクササイズ Swing weighting スウィングウェイティング Point allocation ポイント配置 Analytic hierarchy process 分析的階層法 Outranking methods アウトランキング法
Health-state utility健康状態効用	Time trade-off 時間得失法 Standard gamble 標準賭け法
Stated preference表明選好	Direct-assessment questions 直接評価質問 Threshold technique 閾値テクニック Conjoint analysis and discrete-choice experiments コンジョイント分析および離散選択分析 Best-worst scaling exercises 最善最悪スケーリングエクササイズ
Revealed preference 顕示選好	Patient preference trials 患者選好試験 Direct questions in clinical trials 臨床試験における直接質問

FDAもEMAもほとんど同じ考え方で定量的なベネフィットとリスクの評価法Quantitative Benefit-Risk Assessmentを模索してきたことが分かります。

診療ガイドライン作成時に益と害の評価をどのように行うかは重要なテーマですが、”効果推定値の大きさと不確実性”と”益と害の大きさとバランスの不確実性または正味の益の不確実性”は同じではないということを認識する必要があります。益と害の評価には価値観が関係します。また、これはComparative Effectiveness Research (CER)の理解とも関係します。なお、リスクRiskは害Harmと同じ意味で用いられています。また、PreferenceとValueも同じ意味で用いられています。

前の投稿FDAのBenefit-Risk Assessment Frameworkはこちら。

FDAのBenefit-Risk Assessment Framework

FDA U.S. Food and Drug Administration米国食品医薬品局は2013年にStructured Approach to Benefit-Risk Assessment in Drug Regulatory Decision-Makingという実行プランを発表しています。そのアップデートが2018年3月30日にDraft PDUFA VI Implementation Planとして発表されています。（PDUFAは Prescription Drug User Fee Actのことです。）この文書の中で、Benefit-Risk Framework (BRF)を強化し、コミュニケーションを促進することがFDAの使命のひとつであると述べられています。

2016年12月16日に発効したThe 21st Century Cures Act (Cures Act)によって、許認可に関わる意思決定に資するために関係のある患者の経験のデータおよび関連のある情報を構造化されたBenefit-Risk Frameworkベネフィット・リスクアセスメントの枠組みにを取り入れることに対してFDAはどのように期待しているかを述べたガイダンスを出すことが求められています。

現時点で、FDA Benefit-Risk FrameworkはDecision FactorとしてAnalysis of Condition, Current Treatment Options, Benefit, Risk, Risk Managmentが設定されており、各項目に対してEvidence and UncertaintiesとConclulsions and Reasonsを記載し、まとめとしてBenefit-Risk Summary Assessmentを記載するように作られています。

EMAのBenefit-risk methodology

EMAはEuropean Medicines Agency （欧州医薬品局）のことで、European Union (EU)欧州連合の医薬品規制当局です。EMAは医薬品の許認可の際にBenefitsがRisksを上回るかどうかを審査します。次のように述べられています:”The European Medicines Agency’s opinions are based on balancing the desired effects or ‘benefits’ of a medicine against its undesired effects or ‘risks’. The Agency can recommend the authorisation of a medicine whose benefits are judged to be greater than its risks. In contrast, a medicine whose risks outweigh its benefits cannot be recommended for marketing.”すなわち、”医薬品の望ましい効果=Benefitsベネフィットがその望ましくない効果=Risksリスクより大きいと判断された時に認可を推奨する”とのことです。

EMAは医薬品のbenefitsとrisksのアセスメントをより一定した、より透明性の高い、審査がより容易なものにするために、当局の作業の中で使用できる、Decision-making model決断モデル（意思決定モデル）を見つけるためのBenefit-risk methodology projectを2009年に開始しました。その結果を5つのWork packageとして公開しています。ただし、これらはThe Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会の見解を代表するものではなく、研究あるいは一つの例として取り扱うべきことが免責条項で述べられています。

Work packge 1 report: description of the current practice of benefit-risk assessment for centralised procedure products in the EU regulatory networkを見ると、2009年に、5か国の規制当局の42名のキーパーソンにインタビューをして当時の現状の調査をしています。インタビューの項目の中には、Benefits、Risksの理解、Benefit-risk assessmentのプロセスが含まれています。インタビューの結果、全員が”Benefit-risk balanceは専門家の判断によるものであり、許認可のプロセスで最も難しいステップである”ことを認め、”The benefit-risk balance is assessed mainly intuitively, the responsibility of an accountable senior assessor in some agencies or of a group in other agencies, as a result of extensive discussion. “と述べられています。つまり、この時点では、Benefit-riskのバランスは主に直感的に評価されていたと述べられています。

Work package 4 report: Benefit-risk tools and processesを見ると、Benefit-riskアセスメントの枠組みとしては、PrOACT-URL、モデルとしては、Multi-criteria decision analysis (MCDA) models（多基準決断分析モデル）が最も医薬品の許認可の作業プロセスに適合すること、また、これらの適用は”判断が難しい場合、異論が多い場合に有用であろう”と述べられています。具体的には、”ベネフィット・リスクのバランスが近接している、効果の臨床的意義の判断により望ましいあるいは望ましくないのいずれの方向にも傾きうる場合、多くの属性が相反する方向である場合”が上げられています。PrOACT-URLについてはPharmacoepidemiologic Reseach on Outcomes of Therapeutics by European Consortium PROTECTの解説を参照してください。MCDAについてもPROTECTに解説があります。

Decision Making関連MeSH

PubMedでは医学主題見出しMedical Subject Headings MeSHと呼ばれる語句が各文献にインデクサーによってインデクスされています。検索語句に対応するMeSHが同義語辞典シソーラスに含まれていれば、検索語句がその文献のタイトルやアブストラクトに含まれていなくても、そのMeSHでインデクスされている文献を探し出し、引き出すことで、同じ意味あるいは概念の語句が含まれている文献として引き出すことが可能になる仕組みです。その検索語句がMeSHであることを指示するには、語句に続けてあるいはスペースを入れて、[mh]と書きます。[mesh], [MeSH Terms]でも同じです。

MeSHはデータべース化されており、どのような用語があるか検索して調べることができます。また、MeSHは概念の広さによって、階層化されています。Decision Makingに関連する用語がMeSHではどのように扱われているか調べてみました。

MeSH用語、定義と導入された年度、Entry Terms、その他について紹介します。Entry Termsは一部のみ示します。取り上げた語句は、Decision Making, Clinical Decision-Making, Decision Support Techniques, Cost-Benefit Analysis, Patient Preference, Risk Assessment, Outcome Assessment (Health Care), Patient Outcome Assessment, Patient Harm, Safetyです。

なお、Entry Termというのはその語句をMeSHとして指定してPubMedを検索するとそれに対応したMeSH Termに置き換えられて検索が行われるものです。例えば、medical decision making[mh]で検索すると、対応するMeSH TermはClinical Decision-Makingなので、”clinical decision-making”[MeSH Terms]で実際の検索が行われます。

Decision Making
The process of making a selective intellectual judgment when presented with several complex alternatives consisting of several variables, and usually defining a course of action or an idea.

Shared Decision Making
Shared Decision Makings

*shared decision making AND 2019[dp]で検索すると実際の検索式はAutomatic Term Mapping (ATM)が作動して、(“decision making”[MeSH Terms] OR (“decision”[All Fields] AND “making”[All Fields]) OR “decision making”[All Fields] OR (“shared”[All Fields] AND “decision”[All Fields] AND “making”[All Fields]) OR “shared decision making”[All Fields]) AND 2019[dp]で行われ3648件ヒットします。shared decision making[mh] AND 2019[dp]とMeSH Termであることを指定すると、”decision making”[MeSH Terms] AND 2019[dp]で検索が実行され171件のみになります。

Clinical Decision-Making
Process of formulating a diagnosis based on medical history and physical or mental examinations, and/or choosing an appropriate intervention.
Year introduced: 2016

Medical Decision Making
Clinical Decision Making

*以前のMeSHはDecision Making (1972-2015)

Decision Support Techniques
Mathematical or statistical procedures used as aids in making a decision. They are frequently used in medical decision-making.
Year introduced: 1991

Decision Aids
Decision Analysis
Decision Modeling
Clinical Prediction Rule
Decision Support Model

*Health Care Categoryの下4番目の階層でInformation Science Categoryの下5番目の階層。

Cost-Benefit Analysis
A method of comparing the cost of a program with its expected benefits in dollars (or other currency). The benefit-to-cost ratio is a measure of total return expected per unit of money spent. This analysis generally excludes consideration of factors that are not measured ultimately in economic terms. Cost effectiveness compares alternative ways to achieve a specific set of results.
Year introduced: 1976
Cost EffectivenessCost Effectiveness Analysis

*Health Care Categoryの下4番目の階層。

Patient Preference
Individual’s expression of desirability or value of one course of action, outcome, or selection in contrast to others.
Year introduced: 2010　　　Patient ValueはMeSHにない。

Patient Preferences

*Health Care Categoryの下5または6番目の階層。その他、Psychiatry and Psychology Categoryの下にも位置付けられている。

Risk Assessment
The qualitative or quantitative estimation of the likelihood of adverse effects that may result from exposure to specified health hazards or from the absence of beneficial influences. (Last, Dictionary of Epidemiology, 1988)
Year introduced: 1995

Benefit-Risk Assessment
Benefit Risk Assessment
Risk-Benefit Assessment
Risk Benefit Assessment

Outcome Assessment (Health Care)
Research aimed at assessing the quality and effectiveness of health care as measured by the attainment of a specified end result or outcome. Measures include parameters such as improved health, lowered morbidity or mortality, and improvement of abnormal states (such as elevated blood pressure).
Year introduced: 1992

Outcome MeasuresOutcome Measure
Outcomes Research

*GRADE ApproachはOutcome Assessment (Health Care)->Patient Outcome Assessment->GRADE Approachとして位置付けられている。

Patient Outcome Assessment
Patient-generated evaluation data of treatment outcome or interaction in healthcare environment.
Year introduced: 2014

Patient-Centered Outcomes Research
Patient Outcomes Assessment

Patient Harm
A measure of PATIENT SAFETY considering errors or mistakes which result in harm to the patient. They include errors in the administration of drugs and other medications (MEDICATION ERRORS), errors in the performance of procedures or the use of other types of therapy, in the use of equipment, and in the interpretation of laboratory findings and preventable accidents involving patients.
Year introduced: 2014

*ひとつ上の階層がSafety。

Safety
Freedom from exposure to danger and protection from the occurrence or risk of injury or loss. It suggests optimal precautions in the workplace, on the street, in the home, etc., and includes personal safety as well as the safety of property.
Year introduced: 1991(1975)

Safeties

*Safetyの一つ下の階層にSafety ManagementやPatient Harmがある。