カテゴリー: Medical Decision Making

Medical decision making should be idividual considering and incorporating not only effect estimates but also all possible attributes of the person, clinical states, circumstances, values and preferences.

Pragmatic Clinical Trialプラグマティック臨床試験

プラグマティック臨床試験はさまざまに定義されており、統一された定義はありませんが、例えば、CaliffとSugarmanは、「介入の益、負担、害のバランスについて意思決定者に情報を与えることを主な目的としてデザインされた研究」と定義しています．比較効果研究に包含されるような定義です．

特に重要と思われる特徴は「現実的な状況下での効果を証明する」ことが考えられます．言い換えると実用性が高い臨床試験とも言えます（図1）．

図1. Pragmatic Clinical Trials プラグマティック臨床試験。今後ICTを利用して、多面的/全人的で連続的な個人のビッグデータを収集して即時解析が行われるようになる可能性があり、プラグマティック臨床試験が一般化する可能性が考えられます。

また、Pragmatic-explanatory continuum indicator summary (PRECIS)と呼ばれる、臨床試験を評価するツールが作成されています（図2）．

図2. プラグマスコープの一つであるPragmatic-explanatory continuum indicator summary (PRECIS)。10個のクライテリアから臨床試験の実用性を評価します。

実用性という観点から、対象者の適格基準、介入の柔軟性、介入サービス提供者の専門性、対照サービスの提供者の専門性、対照介入の柔軟性、アウトカム、参加者のコンプライアンス、サービス提供者のアドヒアランス、アウトカムの一次分析、フォローアップの 厳密さ、これらの 10項目の基準に対して0から5点配点して、評価する ツールです．レーダーチャートの 外側のほう に位置するのは 実用性の高い いわゆる プラグマティック臨床試験 に相当します．中央部分に 小さく 描かれているのは 実用性の低い臨床試験で、いわゆる厳密なランダム化比較試験、説明的臨床試験がここに位置付けられる可能性が高いでしょう．

例えば、参加者の適格基準で、コンプライアンスが低いと思われる人は除外する、アウトカムのリスクが低いと思われる人は除外する、参加者が狭い範囲から募集されている、これらは効果の証明には有利に働きますけれども、実用性は低くなります． つまり 実世界で様々な対象者に使用された場合、予想される効果が得られない可能性が高くなります．

ランダム化比較試験は多くの場合、治療の効果を証明しやすいように設計されています．言い換えると治療効果を証明するのに最適になるようにさまざまな条件が設定されています．そのため、示された効果の大きさが一般的な状況でそのまま再現されるとは限りません．そのような臨床試験はExplanatory trials説明的臨床試験あるいは、効果を証明しやすいよう最適化されているという意味で最適条件試験などとも呼ばれています（図3）。

文献：
Califf RM, Sugarman J: Exploring the ethical and regulatory issues in pragmatic clinical trials. Clin Trials 2015;12:436-41. doi: 10.1177/1740774515598334 PMID: 26374676

Ford I, Norrie J: Pragmatic Trials. N Engl J Med 2016;375:454-63. doi: 10.1056/NEJMra1510059 PMID: 27518663

医薬品評価委員会 Pragmatic Trialsのススメ – 日本製薬工業協会. Link

Thorpe KE, et al: CMAJ 2009;180:E47-57. doi: 10.1503/cmaj.090523 PMID: 19372436

Tosh G, et al: Pragmatic vs explanatory trials: the pragmascope tool to help measure differences in protocols of mental health randomized controlled trials. Dialogues Clin Neurosci 2011;13:209-15. doi: 10.31887/DCNS.2011.13.2/gtosh PMID: 21842618

Pictogram1000ff 正味の益とピクトグラム作成

益のアウトカムと害のアウトカムを最大１０個まで設定可能で、絶対リスク＝単一群のイベント数を１０００人あたりの人数で設定し、アウトカムの重要性を０～１００で設定して、対照群と介入群の正味の益の差を計算するとともに、ピクトグラムとイベント数の差およびアウトカムの重要性で重みづけしたイベント数の差をグラフ表示するウェブツールを作成しました。ベーラインリスクとRR, OR, HR, RDの値から介入群のイベント数を計算することもできます→https://sr.xrea.jp/tool/picto/pictogram1000ff.htm

COVID-19のステロイド全身投与に関するWHOの推奨のデータを用いた例がこちらです→https://sr.xrea.jp/tool/picto/covid-19-systemic-steroid-who.htm

アウトカムの重要性の値は個人で異なるので、いろいろ値を変更して正味の益がどう変わるか試すことができます。

Pictogram効果の大きさ・益‐害の大きさを図示する

治療の効果の大きさを直感的に理解してもらうには、数字より図で示した方がいいか？おそらく個人によって、数値の方が分かりやすい人と、グラフの方が分かりやすい人がいるでしょう。

2群を比較するランダム化比較試験あるいはそれらのメタアナリシスの結果からアウトカム毎に対照群の絶対リスク（イベント率；連続変数の場合は平均値）、介入群の絶対リスク、リスク差（連続変数の場合は平均値差）＝絶対効果を提示された場合、どちらの治療を受けるのが最善かを決めてもらうために、どのような結果の提示方法がいいのか？

GRADEアプローチのSummary-of-Findings （SoF）tableにはこれらのデータと研究数、対象者数、リスク比、オッズ比、ハザード比などの相対効果指標とエビデンスの確実性が表形式でまとめられています。ひとつのアウトカムについて、これらのデータが提示されています。たとえば、COVID-19に関する推奨を集積しているサイトCOVID19 Recommendations (https://covid19.recmap.org/)のWHOのステロイド全身投与に関する推奨のページを見ると、Interactive Summary of Findingsの項に9つのアウトカムに対する効果がまとめられており、例えば、28日までのMortalityは1000人中160人の死亡が126人に減り、34人（48～16人）少なくなる、リスク比0.79 (0.7-0.9)、エビデンスの確実性はModerateと記されています。

高血糖は1000人中46人増加、高ナトリウム血症は同じく26人増加。その他のアウトカムについてもデータが提示されています。これら複数のアウトカムに対する効果を益も害も含めてまとめて、正味の益がどれくらいなのかを評価することはなかなか難しい作業です。

特に益と害の大きさは、アウトカムの重要性＝患者の価値観によって変わってくるうえ、主観的なものなので同一人物でも別の機会に同じ評価をするかどうかわかりません。そもそもアウトカムの重要性を数値として表すことができても、本当にその個人の価値観を正確にとらえられたかもわかりません。つまり、アウトカムの重要性にさまざまな値を設定して、どちらの治療が正味の益が大きいかをいろいろ試したうえで、決めることが必要になるでしょう。Shared Decision Makingを如何に科学的に行うかという観点からも考える必要があります。

図1. 成人の急性虫垂炎の抗菌薬投与による保存的治療と外科的虫垂切除の比較。4つのアウトカムを設定。

複数のアウトカムに対する介入の効果をイベント数からPictogramで示し、各アウトカムの重要性で重みづけした場合のイベント数の総和、正味の益Net benefitを計算するウェブページを作ってみました。同時に、アウトカム毎のアウトカムの重要性で未調整の場合と調整済みのイベント数を棒グラフで示すようにしました。図1に一つの例を示します。（現在の所、二値変数アウトカムだけが対象で、益のアウトカム4つ、害のアウトカム4つまで取り扱えます）。→Link

アウトカムの重要性は最も重要なアウトカムの場合100とし、それに対して相対的な重要性を数値で設定します。したがって、調整済みのイベント数は、最も重要なアウトカムに換算した人数になります。例えば、重要性を50と設定したアウトカムが2人で起きていた場合、重要なアウトカムであれば1人で起きたのと同じとみなすことになります。最も重要なアウトカムを1.0、中等度に重要なアウトカムに0.5、重要でないアウトカムに0という値を設定することもできます。もし、このような値を設定するとGail/NCIの方法で提案されている重みづけと同じになります。

また、アウトカムが重複して起きることに対しての調整はしていません。一人に2つのアウトカムが生起しても2人にそれぞれのアウトカムが生起した場合と同じ扱いになります。なお、それが、2つの介入の比較で問題になるケースを想定することはなかなか困難だと思います。

重要なアウトカムは一つ目に設定すようにしてありますが、それ以外のアウトカムを最重要として、そこに100を設定しても問題ありません。設定されているOutcome Valueの値から最大値を見つけ出すようにプログラムしてありますので、どのアウトカムが最大値でも、それを基準に計算を行います。なお、入力後、値を保持したHTMLファイルとしてダウンロード、保存できますが、JavaScriptのプログラムであり、ローカルのファイルを開いて作業する際はインターネット接続の環境でないと動きません。

図1の急性虫垂炎の例はこちらのLinkです。やはり、図示するだけで、理解しやすくなるというわけではないです。確かなことは、複数のアウトカムに対する介入の効果をまとめて、全体として十分な益（望ましい効果）が得られるかを知るには、計算しないとわからないということでしょう。Outcome Valueの値をいろいろ変えて結果がどうなるか試してみて下さい。

詳しい解説はまた別の機会に。明日から、新しい年、2023年が始まります。I wish you a happy new year.

文献：
•McNutt, Robert Alan. Your Health, Your Decisions: How to Work with Your Doctor to Become a Knowledge-Powered Patient. 2016, The University of North Carolina Press. →Amazon
•Gail MH, Costantino JP, Bryant J, Croyle R, Freedman L, Helzlsouer K, Vogel V: Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:1829-46. PMID: 10547390
•Marsh K, Goetghebeur M, Thokala P: Multi-criteria decision analysis to support healthcare decisions. Springer, 2017. →Amazon

疾患確率-ベースラインリスク-治療閾値

ベースラインリスクがどれくらい高かったら治療を開始すべきか？についてDjulbegovic Bらのアプローチを前投稿で紹介しました。彼らの方法では、疾患確率を1.0に設定して、ベースラインリスクの値を変動させた場合に、益が害を上回るベースラインリスクの値を算出します。

別の観点から見ると、疾患確率とベースラインリスクのふたつの変数によって益と害の大きさが決まり、益の大きさが害を上回る疾患確率の値と、ベースラインリスクの値が治療閾値になるということになります。Djulbegovic Bらの論文の例に対して、疾患確率とベースラインリスクの両者を含む決定木Decision treeを作成してみました（図1）。

図1．疾患確率とベースラインリスクによる治療閾値を計算するための決定木。上段が治療しない場合、下段が治療する場合。

この決定木は治療を選択した後、P(D+)の確率で疾患が起き、その後VTE再発、出血、無症状の枝に分かれ、それぞれが図中に示す確率で起きることをモデル化しています。こうすることで、疾患確率=P(D+)とベースラインリスク=VTE再発確率Pn(O1)の二つの変数を変動させた場合の効用値を治療しない場合と治療する場合で比較することができるようになります。

この決定木に基づいて、治療閾値を計算する方法を図2に示します。VTE再発が治療によりリスク比（RR）0.188で抑制され、一方で出血の副作用が治療により4.8%起きます。期待効用は何も起きない場合を1.0とし、VTE再発は0.3、出血は0.3とし、これら二つのアウトカムの重要性（Values）は1：1、すなわちRVHを1に設定してあります。

図中の疾患確率に基づく治療閾値はベースラインの値を固定して、疾患確率を変動させることで、また、アウトカムの発生確率に基づく治療閾値は疾患確率を1に固定して、ベースラインリスクを変動させることで、計算しています。

図2．治療閾値の計算。

図2の右下にアウトカムの発生確率に基づく、すなわち、ベースラインリスクがいくつになれば益が害を上回るかを示していますが、0.05911と前回と同じ値が得られています。

通常の決定木Decision treeのモデルは今回示したものだと思いますし、このモデルの方が理解が容易だと思います。

Excelのシートのサイズが大きく、式も多いので、詳細はこちらからファイルをダウンロードして見てください。Download

文献：

Djulbegovic B, Hozo I, Mayrhofer T, van den Ende J, Guyatt G: The threshold model revisited. J Eval Clin Pract 2019;25:186-195. doi: 10.1111/jep.13091 PMID: 30575227